Онтогенез большинства эндокринных и экзокринных желез начинается с секреторных клеток — производных эпителия, которые приобретают способность выделять (кринировать) гормоны. Вместе с тем, секреторной способностью обладают клетки другого происхождения: нейросекреторные клетки гипоталамуса, клетки глии (эпендима субкомиссурального отдела мозга и эпифиза), клетки мозговой части надпочечников и параганглиев, клетки мезенхимы гонад (интерстициальные клетки) и плаценты.
Гипоталамус
Гипоталамусу принадлежит роль главного регуляторного центра лимбической системы головного мозга и координационного центра системы периферических эндокринных и экзокринных желез. Гипоталамус производит рилизинг-факторы, к которым относятся: либерины, статины (соматостатин), ТТРГ. Этот орган объединяет ряд собственных структур и структуры других образований мозга.
К собственным структурам — ядрам — относятся: супраоптическое и супрахиазматическое (находятся под хиазмой зрительных нервов), переднее, паравентрикулярное, преаркуатное, вентромедиальное и дорсомедиальное ядра. К другим структурам гипоталамуса относятся: комплекс мамиллярных ядер, аденогипофизотропная зона (см. ниже аденогипофиз) и преоптическая область мозга.
Аксоны нейронов гипоталамуса идут от ядер его передней доли к ножке гипофиза и через нее проходят к задней доле гипофиза, где заканчиваются нервными окончаниями в гемокапиллярных синапсах, отсутствующих в передней доле гипофиза (нервные окончания в нее не входят).
Клетки супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса не участвуют в продукции аденогипофизотропных факторов. Их производство обеспечивает базальная часть гипоталамуса в составе аркуатного, вентромедиального, инфундибулярного ядер серого бугра. Поражение гипоталамуса обусловливает нарушения функционирования гипофиза.
Гипофиз
У зародыша на 4 нед развития из эпителия крыши ротовой полости выступает гипофизарный карман, который растет по направлению к основанию мозга. Одновременно с ним в межуточном мозге образуется зачаток в виде воронки. Далее передняя стенка этого зачатка дает начало передней доле гипофиза, часть задней стенки зачатка остается тонкой и превращается в промежуточную часть гипофиза, а другая часть зачатка преобразуется в заднюю долю гипофиза — это ножка гипофиза, состоящая из нейроглии.
В гипофизе выделяют переднюю и заднюю доли, а также промежуточную и туберальную части. При этом 3 из 4 образований (кроме задней доли) входят в состав аденогипофиза — они происходят из эпителия. Задняя доля происходит из межуточного мозга, поэтому ее называют нейрогипофизом. Передняя доля гипофиза производит: АКТГ
(стимулирует глюкокортикоидную функцию коры надпочечников); ТТГ, который избирательно активирует ЩЖ; ФСГ (стимулирует рост яичников и выработку эстрогенов, а в семенниках — сперматогенез); ЛГ (вызывает овуляцию, образование желтых тел и продукцию ими прогестина, а также стимулирует секрецию молока в грудных железах и активирует продукцию мужских половых гормонов в семенниках); ФСГ и ЛГ объединены общим названием — гонадотропные гормоны; СТГ или гормон роста. Задняя доля гипофиза производит: АДГ, контролирующий реабсорбцию воды, что приводит к уменьшению диуреза и увеличению концентрации мочи (при дефиците АДГ развивается несахарный диабет); вазопрессин, обладающий сильным сосудосуживающим действием, способствующий повышению артериального давления крови; окситоцин, близкий по химическому составу к вазопрессину, но специфически действующий на миометрий (стимулирует сокращение матки) и усиливающий лактацию (так же как пролактин). Промежуточная часть гипофиза производит МЦСГ или интермедин. Он увеличивает объем пигментных клеток (меланофоров), контролирует окраску кожных покровов тела, адаптацию клеток сетчатки глаз к сумеречному зрению, а также участвует в активации коры надпочечников.
Эпифиз
Эпифиз, или шишковидная железа, расположен в борозде между передними буграми четверохолмия. В эмбриогенезе эпифиз — это выпячивание крыши межуточного мозга (эпендимы III желудочка). Из этого же источника, но кзади от эпифиза — на нижней поверхности задней комиссуры (как ее утолщение) — закладывается субкомиссуральный орган (входит в состав эпифиза).
В эпифизе вырабатываются гормоны, выделяемые в эпиталамическую область III мозгового желудочка. Это серотонин и меланотонин, являющиеся производными триптофана — аминокислоты, которая сначала превращается в серотонин, а из него в мелатонин (вызывает уменьшение объема пигментных клеток). Мелатонин является антагонистом МЦСГ, вырабатываемого в промежуточной части гипофиза. Эпифиз также угнетает гонадотропную функцию передней доли гипофиза (особенно ЛГ), а в случае блокады этой функции наступает преждевременное половое созревание (см. главу 16). Развитие эпифиза продолжается до 7-летнего возраста, после чего начинается инволюция, сопровождающаяся появлением «мозгового песка» в виде фосфатов и кальцинатов со следами магния.
Тимус
Тимус, или вилочковая железа — это густо инфильтрированный лимфоцитами микроэпителиальный орган (см. главу 15). Сквозного тока лимфатической жидкости через ткань тимуса нет, т.е. это «слепой» орган. Лимфатические сосуды тимуса представлены капиллярной сетью, начинающейся в междольковых соединительнотканных септах. Тимус развивается из четырех зачатков III и IV пар жаберных карманов. На 6-8-й нед беременности эти зачатки становятся дольчатыми и в них врастают соединительнотканные перегородки с кровеносными сосудами. Одновременно в дольках тимуса происходит дифференцировка на мозговую и корковую части (последняя обильно инфильтрирована лимфоцитами). Приблизительно с 10 нед беременности начинается дифференцировка секреторных клеток железы и исчезает типичная эпителиальная структура. Формирование тимуса завершается к концу 16 нед беременности, когда в мозговом веществе появляются слоистые эпителиальные тельца Гассаля (их количество и размеры с возрастом увеличиваются). Корковое вещество долек тимуса инфильтрировано малыми лимфоцитами (основная масса), нейтрофилами, эозинофилами и тучными клетками. Здесь же присутствуют гемоцитобласты — источники лимфоцитов, а иногда встречаются очаги экстрамедуллярного лимфопоэза.
Мозговое вещество тимуса содержит небольшое количество лимфоцитов, многоядерных клеток слияния, крупных светлых клеток и способных к фагоцитозу макрофагов (как в корковом веществе).
Максимального развития тимус достигает в детском возрасте. Этот период совпадает с периодом быстрого роста тела ребенка. После полового созревания рост железы замедляется, и уже к 25 годам жизни начинается возрастная инволюция. С этого возраста прекращается рост тела (чему способствует эффект снижения уровня СТГ и уменьшается количество лимфоцитов в корковой части тимуса.
От необратимой возрастной инволюции следует отличать обратимую акцидентальную инволюцию тимуса, вызываемую действием инфекций, интоксикаций, черепно-мозговыми травмами и голоданием. По-видимому, в ее основе лежит нарушение баланса между корковой и мозговой частями паренхимы тимуса. Вилочковая железа тесно связана с корой надпочечников, поэтому при развитии надпочечниковой недостаточности тормозится акцидентальная инволюция тимуса, а при гиперсекреции коры надпочечников она, наоборот, ускоряется (механизм обратной связи).
Тимус продуцирует тимулин, тимопоэтин, альфа- и бета-тимозин, стимулирующий лимфопоэз в лимфатических органах. При действии этих гормонов усиливается дифференцировка лимфатических органов и клеток, способность к антителообразованию. Одновременно стимулируется пролиферация клеток эпителия тимуса, которые внедряются в окружающую соединительную ткань, способствуя инволюции железы (см. главу 15).
Щитовидная железа
Зачаток ЩЖ появляется на 3-4 нед беременности как выпячивание вентральной стенки глотки между I и II парами жаберных карманов у основания языка. Из этого выпячивания формируется щитовидно-язычный проток, который превращается в эпителиальный тяж, растущий вниз вдоль передней стенки.
К 8 нед развития дистальный конец эпителиального тяжа раздваивается (на уровне III-IV пар жаберных карманов) и из него начинают формироваться правая и левая доли ЩЖ, располагающиеся спереди и по бокам трахеи, поверх щитовидного и перстневидного хрящей гортани.
Проксимальный конец эпителиального тяжа в норме атрофируется, и от него остается только перешеек, связывающий доли ЩЖ. В зачаток ЩЖ врастают ультимобранхиальные тельца или К-клетки, которые в дальнейшем будут секретировать тиреокальцитонин.
Специфическая деятельность секреторных клеток железы появляется уже на стадии зародыша: они активно поглощают радиоактивный йод. ЩЖ иннервируется симпатическими волокнами, отходящими от верхних ганглиев шейного пограничного ствола и ганглиев сонного сплетения, — они стимулируют функциональную активность клеток железы. Парасимпатические волокна идут от блуждающего нерва и заканчиваются в интрамуральных ганглиях паренхимы железы — они тормозят ее активность. Кроме того, к ЩЖ идут волокна языкоглоточного и подъязычного нервов (II и III пары черепно-мозговых нервов), исходящие из центральных отделов вегетативной нервной системы (см. главу 13).
Щитовидная железа начинает функционировать на 6-8 нед беременности, о чем свидетельствует появление тиреоглобулина в сыворотке крови плода. На 10 нед ЩЖ приобретает способность захватывать йод, а к 12 нед в ней начинается секреция тиреоидных гормонов и запасание коллоида в фолликулах. Начиная с 12 нед в сыворотке
плода постепенно увеличивается концентрация ТТГ, тиреоглобулина, общего и свободного Т4 и Т3, и так продолжается до 36 нед, когда уровни этих гормонов достигают уровней взрослого организма.
В организме ЩЖ регулирует обмен веществ, осуществляет терморегуляцию, усиливает дифференцировку нейронов мозга (ее гормоны избирательно накапливаются в диэнцефальной области), а также рост скелета (эндохондриальное окостенение).
Влияние тиреоидных гормонов на рост и дифференцировку разных тканей, органов и систем организма трудно переоценить. Им принадлежит первостепенная роль в формировании и функциональном созревании нервной системы плода, новорожденного и ребенка первого года жизни. В последние годы было установлено, что из 20 тыс. генов генотипа человека, участвующих в формировании ЦНС, примерно 200-300 генов регулируются гормонами ЩЖ, и это именно те гены, которые непосредственно влияют на развитие структуры и функций ЦНС. Следует отметить, что в ходе нейроонтогенеза были выделены три критических периода, связанных с участием гормонов ЩЖ. Наиболее ответственным является первый триместр беременности, в котором происходит закладка и созревание нервных элементов с участием материнских тиреоидных гормонов.
Первый критический период длится от момента зачатия до начала синтеза тиреоидных гормонов ЩЖ плода. Он определяется влиянием материнских гормонов в течение 10-12 нед внутриутробной жизни плода, когда происходит закладка нейронов ствола и полушарий головного мозга. При этом гормоны материнской ЩЖ начинают реализовывать свои эффекты на плод до формирования зрелой плаценты и фетальной ЩЖ.
Второй критический период приходится на время продукции гормонов ЩЖ плода, начиная со второго триместра беременности и до момента рождения ребенка. В этом периоде наблюдается прогрессирующее созревание нервных клеток, формируются их аксоны и дендриты, закладываются синаптические связи между ними (передний мозг и ствол), созревают клетки мозжечка. При всех процессах установлено прямое стимулирующее участие не только зародышевых, но и материнских тиреоидных гормонов.
Третий критический период или время окончательного формирования ЦНС, длится в течение первых 6 мес постнатальной жизни. В этот период продолжается формирование нейроглии (глиогенез), заканчивается миелинизация аксонов и дендритов нейронов
(см. главу 13). Все эти процессы требуют наиболее полноценного обеспечения организма новорожденного гормонами ЩЖ, как вырабатываемыми им самим, так и поступающими к нему с молоком матери.
ЩЖ вырабатывает следующие гормоны: тироксин, монойодтирозин, дийодтирозин и трийодтиронин. В их состав входит йод. Эти гормоны образуют совместно с белками сложный гликопротеидный комплекс — тиреоглобулин, который в виде коллоида накапливается в фолликулах железы. Коллоид содержит большое количество йода и РНК. Кроме того, в ЩЖ вырабатывается не содержащий йода тиреокальцитонин, который вызывает снижение концентрации в крови ионов Са2+ и является антагонистом паратиреоидного гормона, повышающего уровень кальция. Гормоногенез в ЩЖ начинается с окисления йодита (поступает с кровотоком), преобразующегося в атомарный йод (J2). Один атом йода соединяется с тирозином, давая начало монойодтирозину, а второй атом йода превращает тирозин в дийодтирозин. Далее идет комплексация образовавшихся продуктов в трийодтиронин или Т3 (одна молекула монойодтирозина + две молекулы дийодтирозина) и тетрайодтирозин, или Т4 (две + две молекулы дийодтиронина). После завершения гормоногенеза эти комплексы включаются в состав тиреоглобулина, чему способствует наличие РНК. Топографически ЩЖ соприкасается с паращитовидными железами и имеет с ними общую иннервацию и васкуляризацию.
Паращитовидные железы
ПЩЖ являются парным органом и имеют крайне важное значение — без них организм нежизнеспособен. Причиной гибели служит дефицит или полное отсутствие ионов Са2+, что приводит к перевозбуждению нервно-мышечной системы, вызывает судороги, тетанию и смерть.
У зародыша ПЩЖ развиваются одновременно с вилочковой железой из зачатков жаберных карманов, поэтому их называют бранхиогенными железами. Сначала (примерно на 16-18 день беременности) на стенках воронкообразно расширенной глоточно-кишечной трубки появляются 5 пар слепых мешковидных выступов — глоточных карманов. На 6 нед беременности от концов зачатков III и IV пар жаберных карманов обособляются по два эпителиальных выроста: вентральный (зачаток тимуса) и дорсальный (зачаток ПЩЖ).
В свою очередь, V пара жаберных карманов дает начало ультимобранхиальным тельцам — источникам К-клеток в ЩЖ.
ПЩЖ вырабатывают два не содержащих йода гормона: первый — паратиреоидный гормон, состоящий из капель (глыбок) липидов, жиров и гликогена. При дефиците в крови ионов Са2+ эти глыбки увеличиваются в объеме, и в ПЩЖ начинает вырабатываться второй паратиреоидный гормон — кальцитонин (см. выше ЩЖ). При этом заметно возрастает количество ацидофильных клеток, что является признаком старения секреторных клеток (появление дегенеративных форм).
Надпочечники
Надпочечники являются парными органами. В каждом надпочечнике две части: корковая и мозговая. Они имеют разное происхождение и строение, но в ходе филогенеза объединились в единый орган. Мозговая часть производит адреналин и норадреналин. Корковая часть производит стероидные гормоны: минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены (тестостерон), эстрогены и прогестерон.
Минералокортикоиды (альдостерон) влияют на водно-солевой обмен (контролируют уровень натрия в крови), усиливают воспалительные процессы и способствуют образованию коллагена.
Глюкокортикоиды (кортикостерон, гидрокортизон, кортизон) стимулируют фосфорилирование, влияют на обмен углеводов и повышают сопротивляемость организма к воздействиям факторов окружающей среды. Их избыток ведет к массовому распаду лимфоцитов, вызывая лимфопению и эозинопению. Одновременно глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров, ослабляют фагоцитоз, подавляют образование коллагена и, следовательно, воспалительную реакцию и формирование рубцовой ткани. Совместно с андрогенами глюкокортикоиды относятся к адренокортикоидным гормонам, источником которых служит холестерин. Корковая часть развивается на 5 нед беременности как выпячивание целодермального эпителия (мезотелия) по обе стороны корня брыжейки. Из них образуются интерреналовые тела, являющиеся не только зачатками корковой части надпочечников, но и гонад, что объясняет химическое сродство между адренокортикальными и половыми гормонами. Особенностью формирования железистых клеток коры надпочечников является строение их митохондрий. Внутренняя мембрана митохондрий образует кристы в виде трубочек, находящихся в
пучковой зоне коры. В них протекает синтез стероидных гормонов. Здесь же локализованы ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в прегнинолон, секреция которого усиливается под влиянием АКТГ гипофиза.
В коре надпочечников выделяют клубочковую, пучковую и сетчатую зоны, каждая из которых обладает относительной автономностью. В них вырабатываются гормоны, различающиеся как по химическим, так и по физиологическим характеристикам. Продуктами клубочковой зоны являются минералокортикоиды — их производство идет в малодифференцированных клетках, расположенных под капсулой между пучковой и сетчатой зонами. Пучковая зона производит глюкокортикоиды, а сетчатая зона — стероиды, которые по действию схожи с половыми гормонами.
Немного позже начала развития корковой части развивается мозговая часть надпочечников. При этом из эмбриональных структур спинного мозга к будущим симпатическим ганглиям мигрируют нейробласты, которые дифференцируются в симпатобласты и хромаффинобласты. Симпатобласты — это будущие симпатические ганглии и параганглии (аортальные и брюшные, солнечного сплетения, пограничного симпатического ствола, каротидных телец, почек, матки, семенников). Хромаффинобласты — это будущие хромаффинные клетки.
На 6 нед беременности часть хромаффинобластов перемещается к интерреналовым телам и, внедряясь в них, образует мозговое вещество надпочечников. С этого момента хромаффинобласты производят адреналин.
Между хромаффинными клетками расположены окончания аксонов симпатических нейронов. Таким образом, для мозговой части надпочечников характерно невральное происхождение, т.е. это измененные симпатические ганглии. Угнетение функций коры и мозговой части надпочечников ведет к надпочечниковой недостаточности, гормональным, метаболическим, неврологическим, сердечно-сосудистым нарушениям, а также нарушениям развития и функционирования репродуктивных органов.
Поджелудочная железа
Поджелудочная железа (ПЖ) — это орган со смешанной экзокринной и эндокринной функцией. В первом случае она вырабатывает панкреатический сок, содержащий ряд специфических
ферментов, расщепляющих жиры, белки и углеводы (амилаза, карбоксилаза, липаза, трипсин, химотрипсин и др.). Во втором случае в ней вырабатываются 3 гормона: инсулин , регулирующий углеводный обмен (превращает глюкозу в гликоген) и жировой обмен; глюкагон (превращает гликоген в глюкозу) и липокаическая субстанция, при дефиците которой развивается жировое перерождение печени, так как эта субстанция поддерживает уровень липидов в крови.
ПЖ развивается на 3-4 нед беременности из дорсального и двух вентральных выпячиваний средней (туловищной) части кишечной трубки, которые внедряются в мезодермальную оболочку и прорастают в спинную брыжейку. В дальнейшем из дорсальной закладки формируются тело и хвост железы, а из вентральной — основная часть железы (головка и выводной проток).
Дифференцировка островков секреторных клеток железы начинается на 4 нед и продолжается до 5 мес беременности. Эти островки (их число 0,2-1,8 млн) дифференцируются на 3-м месяце развития и созревают к моменту рождения. Среди них выделяют: периферические бета-клетки — 70\%, центральные ацидофильные А-клетки — 20\%, переходные ацидоостровковые клетки (содержат зимоген и другие гранулы) — их 5\%, а также C- и D-клетки — 5\%. ПЖ иннервируется окончаниями блуждающего нерва и симпатических нервов, а ее секреторные островки иннервируются поверхностными сплетениями (нервно-инсулярными комплексами). Нарушения эндокринной и экзокринной функций ПЖ ведет к сахарному диабету (см. главу 22) и муковисцидозу (см. главу 21).
Гонады
Гонады или половые железы вырабатывают гормоны, осуществляющие эндокринную и генеративную функции (первая создает условия для второй). Их онтогенез как основных участников репродуктивного процесса и связанные с ними нарушения дифференцировки пола, а также мужское и женское бесплодие, описаны в главе 16.
Секреторные железы и клетки других систем и внутренних органов
Экзокринной, эндокринной или смешанной функциями обладают секреторные железы и клетки железистых тканей других систем
и внутренних органов. Среди них: иммунная система (см. главу 15); кожная ткань (см. ниже); печень, вырабатывающая соматомедины, или инсулиноподобные фактора роста: IGFI и IGFII, для которых тканями-мишенями служат ткани самой печени и костная ткань; пилорические железы желудка (вырабатывают компоненты желудочного сока); клетки железистых тканей слизистых оболочек: амниона (см. ниже), тонкого кишечника (вырабатывают компоненты кишечного сока), органов дыхания (компоненты слизи), плаценты (см. ниже), почек, простаты (см. главу 16) и пупочного канатика (см. ниже).
Секреторные клетки кожной ткани
Кожная ткань (кожа) — это уникальная многофункциональная система, обладающая барьерной, нейроэндокринной и иммунной функциями, защитными ферментативными функциями (системы свертывания крови и детоксикации с участием цитохрома Р450), терморегулирующей, выделительной и, вероятно, другими, пока еще мало изученными функциями, обеспечивающими, с одной стороны, взаимодействие с внешней средой, а с другой стороны — взаимодействие с внутренней средой организма.
По происхождению кожная ткань имеет общий зародышевый источник с нервной тканью (эктодерма), что во многом объясняет наличие сочетанных поражений кожи и нервной системы, а также внутренних органов и кровеносных сосудов (и те, и другие происходят из мезодермы) при ряде нейрокожных заболеваний и факоматозов (эктомезодермальных дисплазий). Кожа — это важный экзокринный орган, через потовые железы которого выводится избыточная внутриклеточная и межклеточная жидкость и «шлаки» организма (до 200 вредных и частично полезных микроэлементов), при этом осуществляется теплообмен.
Кожа — это важный эндокринный и иммунный орган, антигенпрезентирующие клетки которого способны к медиаторной активности Т- и В-лимфоцитов; ее белые отростчатые эпидермоциты самостоятельно продуцируют такие медиаторы, а тучные клетки дермы вырабатывают антитела. Ведущую роль в осуществлении эндокринной функции, безусловно, играют креатиноциты, вырабатывающие эпидермальный тимоцит-активирующий фактор (ETAF), обладающий хемотаксической активностью к гранулоцитам, стимулирующий пролиферацию фибробластов кожи и выработку интерлейкина-1 антигенпрезентирующими клет-
ками с развертыванием активации Т-хелперов и В-лимфоцитов (см. главу 15).
Кроме того, креатиноциты стимулируют синтез тимопоэтина и тимических факторов.
Показано, что анатомическое сходство креатиноцитов кожи с клетками кортикального эпителия тимуса допускает возможность миграции в кожу и постоянного пребывания в ней недифференцированных лимфоцитов (здесь они окончательно дифференцируются). В частности, такой механизм лежит в основе формирования злокачественных Т-клеточных лимфом кожи, а возможно, и саркомы Капоши при СПИДе.
Плацента, амнион и пупочный канатик
Плацента включает зародышевую и материнскую части. Первая часть образована ворсинчатым хорионом, вторая происходит из слизистой оболочки матки. В зародышевой части выделяют хориальную пластинку и хориальные (якорные) ворсинки.
Функции плаценты: снабжение кислородом, трофическая, защитная (от микробов, вирусов и токсинов), секреторная (вещества, близкие к ЛГ), резервная (депо углеводов, витаминов, минеральных солей и др.).
Амнион вырабатывает околоплодные воды, обеспечивающие плоду необходимую (оптимальную) окружающую среду, предохраняющую его от механических повреждений, а также от проникновения со стороны матки вредных веществ. Последняя функция обеспечивается за счет изменяющейся вязкости основного вещества амниона — рыхлой волокнистой соединительной ткани амниотической оболочки.
Пупочный канатик образуется из мезенхимы, находящейся в зародышевой ножке и желточном стебельке, а также из желточного мешка и аллантоиса с растущими к нему сосудами. Желточный стебелек, желточный мешок и аллантоис быстро редуцируются (в пуповине новорожденного обнаруживаются только их остатки). Поверхность канатика покрыта амниотической оболочкой. В состав канатика входят две пупочные артерии, одна пупочная вена, нервная и соединительная ткань. В соединительной ткани канатика много высокополимерной гиалуровой кислоты (вартонов студень), обеспечивающей его упругость.