Болезнь Крейтцфельда-Якоба
Выделяют основной (панэнцефалический) I тип и дополнительный II тип болезни.
Клинические признаки при панэнцефалическом типе: выраженные неврологические нарушения в виде нарастающей диспраксии, нейродегенеративного регресса, прогрессирующей деменции и другой симптоматики вплоть до постановки диагнозов атипичной деменции, болезни Альцгеймера, Паркинсона, Пика, миоклонусэпилепсии, хореи Гентингтона (см. ниже).
Манифестация I типа болезни начинается в возрасте 20-50 лет с нарушения походки, затрудненного глотания, миоклоний, повышения тонуса и рефлексов, далее развиваются прогрессирующая деменция и нейродегенеративный регресс, нарастает диспраксия,
постепенно утрачиваются навыки чтения, письма и счета. На ЭЭГ выявляется спайк-волна, а на ЭНМГ — электрофизиологическая картина демиелинизации. При патоморфологических исследованиях обнаруживается спонгиозная дегенерация ЦНС, фокальный или диффузный глиоз.
Для II типа болезни характерны тот же возраст манифестации и прогрессирующая деменция. Продолжительность жизни от момента появления первых симптомов — не более 2 лет. Основные признаки: апатия, депрессия, миоклонии мышц нёба и скелетной мускулатуры, мозжечковые нарушения в виде атаксии и тремора, нарушения глотания, сна и произношения звуков, повышение рефлексов с выявлением патологических стопных знаков, поражение бульбарной группы черепно-мозговых нервов, проксимальные мышечные атрофии со снижением всех видов чувствительности, ригидность мышц, супрануклеарная офтальмоплегия, тики, фасцикуляции, хореитические гиперкинезы, эмоциональная лабильность.
При электрофизиологическом исследовании обнаруживаются: низкая активность на ЭЭГ, снижение скорости проведения нервных импульсов по двигательным волокнам на ЭНМГ, переднероговая активность при ЭМГ. При патоморфологическом исследовании выявляются: спонгиозная дегенерация (полости, кисты) во фронтальной области коры, стриатуме и таламусе, а также генерализованная церебральная атрофия и кальцинаты в базальных ганглиях. Кроме того, в мозге обнаруживаются амилоидоподобные бляшки, характерные для болезни куру.
При болезни Крейтцфельда-Якоба идентифицировано 11 точковых мутаций (замены одного нуклеотида на другой) с образованием аллельных вариантов гена PRNP, в том числе вариантов тандемных октапептидных кодирующих повторов, расположенных между кодонами 51 и 91, в связи с чем патологию называют болезнью октопептидных кодирующих повторов. Тип наследования аутосомнодоминантный.
Болезнь Герстмана-Штреусслера, или прионная болезнь 3 типа
Болезнь Герстмана-Штреусслера, или прионная болезнь 3 типа, плохо диагностируется.
Характеризуется возрастом манифестации 20-50 лет. В этот период у больных начинает прогрессировать интеллектуальная недо-
статочность, мозжечковая атаксия, дизартрия, миоклонии мышц нёба и скелетных мышц, супрануклеарная офтальмоплегия, нистагм, спастичность, хореитические гиперкинезы, гиперестезия, полинейропатия, парестезии.
При морфологическом исследовании выявляются: спонгиозная дегенерация ЦНС, глиоз, амилоидные включения и нейрофибриллярные клубочки.
Генетически выделяют пять аллельных вариантов, связанных с заменой тимина на цитозин.
Болезнь телец Леви
Болезнь телец Леви, или паркинсонизм, сочетающийся с деменцией и клиническими проявлениями, сходными с таковыми при болезни Паркинсона. Возраст манифестации — 10 лет и старше.
В неврологическом статусе: атрофии мышц конечностей, галлюцинации, нарастающая дисфагия, ортостатическая гипотензия и/или гипертензионные кризы, прогрессирующая деменция, ригидность, спастичность, тремор, туловищная атаксия, фасцикуляции.
При морфологическом исследовании в субкортикальных областях мозга обнаруживаются тельца Леви.
В основе болезни лежит точковая мутация MET232ARG, обусловливающая появление конформационной формы прионного белка: мет232арг (M232R-мутация). Описан также один больной, у которого наблюдалась комбинация этой мутации с мутацией V180I.
Синдром Стила-Рихардсона-Олсцевски
Синдром Стила-Рихардсона-Олсцевски, или прогрессирующий супрануклеарный паралич (субкортикальный глиоз PSP1), манифестирует в возрасте 20-50 лет с нарушений речи, затем проявляются: агрессивное поведение, брадикинезия, деменция, диспраксия, дисфагия, миоклонии, мозжечковая атаксия, мышечная спастичность и ригидность, нарастающая акинезия, нистагм, супрануклеарная офтальмоплегия, тремор, хореитические гиперкинезы, эмоциональная лабильность.
При морфологическом исследовании выявляются неспецифические изменения в головном и спинном мозге и внутриклеточные включения в виде нейрофибриллярных клубочков или аргирофильных включений Пика и телец Леви.
Болезнь Пика
Болезнь или деменция Пика трудно диагностируется. Манифестирует в возрасте 20-50 лет с нарушений речи, сопровождается апатией и/или депрессией, нейродегенеративным регрессом и прогрессирующей деменцией.
При морфологическом исследовании выявляются: генерализованная или локальная (фронтальная или темпоральная) атрофия коры мозга, спонгиозная дегенерация, глиоз и внутриклеточные включения в виде нейрофибриллярных клубочков (аргирофильные включения).
Болезнь Куру
Болезнь Куру, или «смеющаяся болезнь» выделена в племени каннибалов, населяющих джунгли Новой Гвинеи. Характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервных клеток, участвующих в формировании двигательного центра головного мозга. В результате спонгиоматозных нарушений изменяется контроль за мышечной активностью, развивается тремор туловища, конечностей и головы. Болеют преимущественно женщины и дети. Смерть наступает через 9-12 мес.
Семейная фатальная инсомния
Впервые описана в 1979 г. И. Ройтером, который наблюдал смерть от бессонницы двух родственниц своей жены. Всего в мире насчитывается 28 семей с этим заболеванием.
Болезнь дебютирует в возрасте 30-60 лет. Клинически выделяют 4 периода течения: первый период (длится 4 мес): больной начинает страдать от бессонницы, появляются приступы панических атак, фобии; второй период (5 мес): панические атаки учащаются, присоединяются галлюцинации; третий период (3 мес): развивается полная бессонница, больной теряет в весе; четвертый период (6 мес): пациент перестает говорить, не реагирует на окружающих, у него постепенно развивается коматозное состояние и наступает смерть.
Продолжительность жизни от момента манифестации: 7 мес — 3 года.
При морфологическом исследовании обнаруживается дегенерация в ядрах таламуса.
В 1990 г. при этом заболевании впервые удалось идентифицировать точковую мутацию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу.
Мутация в кодоне 178 гена PRNP проявляется заменой аспарагина на аспарагиновую кислоту в конформационной форме прионного белка, что вызывает появление в таламусе амилоидных бляшек и соответствующей симптоматики — бессонницы.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера, или старческое слабоумие — самостоятельное наследственное заболевание, обусловленное точковыми мутациями в генах, локализованных в локусах разных хромосом: 1q31-q42 — ген PS1, 17q11.2 — ген PS2, 19q13.2 — ген PS3 и 21q21.3-q22.05 — ген PS4, т.е. всего 4 генокопии болезни (см. главы 4, 9, 10 и 13).
Болезнь Альцгеймера проявляется в возрасте 20-50 лет акинезией, генерализованными судорожными приступами, дисфазией (афазией), миоклониями (в том числе мышц мягкого нёба), нарастающей мышечной ригидностью, прогрессирующей деменцией, тремором. В дальнейшем присоединяется старческое слабоумие.
При морфологических исследованиях выявляются генерализованная атрофия мозга, клубочки нейрофибрилл, сенильные бляшки (тельца Хирано) и тельца Леви.
Как установлено, при болезни Альцгеймера в головном мозге снижется активность фосфолипаз — это вынужденная компенсация в ответ на снижение скорости потери фосфолипидов. Наблюдаемые при этом рост количества глицерофосфорилхолина и увеличение активности лизофосфолипид-ацетилтрансферазы тесно связаны с изменением метаболизма холин-содержащих фосфолипидов и участием в этих реакциях амилоидных пептидов, что позволяет рассматривать болезнь Альцгеймера как прионное заболевание. Целесообразность рассмотрения этого заболевания в группе ПБ подтверждается выделением у одного больного с болезнью Альцгеймера точковой мутации MET129VAL, которая связана с заменой аденина на гуанин в первом нуклеотиде кодона 129 гена PRNP, что обусловливает появление конформационной формы прионного белка: мет129вал (М129^мутация); были выделены ее гомо- и гетерозиготные состояния по аллелям: met129 и val / met129.
Подходы к диагностике
Для диагностики ПБ в качестве биологического материала используется ткань из соскоба миндалевидных желез человека, в которой
после обработки протеинкиназой К выявляется протеазоустойчивый фрагмент PrPSc с молекулярной массой 27-30 кДа.
В случае губчатых энцефалопатий для диагностики применяется метод циклической амплификации, позволяющий выявить патологическую форму PrPSc в тканях и биологических жидкостях человека на ранних стадиях развития болезни.
Подходы к лечению
ПБ считаются неизлечимыми. Их терапия — в основном симптоматическая, и подходы к радикальной терапии только начинают разрабатываться.
В последние годы появились предпосылки к лечению ПБ антителами.
Например, in vitro показано, что антитела против некоторых эпитопов PrP ингибируют размножение патологической формы PrPSc. В связи с этим было продемонстрировано, что вакцинация рекомбинантными PrP (перед или сразу после инфицирования) и пассивная иммунизация антителами против эпитопов PrP приводили к подавлению экспрессии прионного гена, что подтверждало обоснованность вмешательства в иммунную систему как способа лечения. Было также предположено, что размножение конформационной формы PrPSc можно остановить с помощью блокаторов «в-структур» или пептидов, обогащенных пролином и имеющих гомологию с нормальной формой PrPc С этой целью был разработан второй подход, основанный на полиморфизме гена PRNP и учитывающий, что мутации в этом гене могут блокировать образование патологической формы PrPSc.
Третий подход основан на использовании дрожжей в качестве модели для поиска и изучения факторов, способных излечивать клетки от прионов (изгонять их).
Дрожжи как модель использовались для поиска соединений, «изгоняющих» из клеток такие прионы, как, например, PSI+ и URE3. В частности, проверили 2500 химических соединений и выделили 6 соединений, элиминирующих PSI+, в том числе 5 принадлежали к новому классу молекул — кастеллопаолитинам, а шестым был фенантридин — они «изгоняли» URE3 и ингибировали образование PrPSc в культуре клеток нейробластомы мыши.
Кроме того, изучены два соединения, антиприонная активность которых проявлялась в культуре клеток млекопитающих: кинакрин
(используется для лечения малярии) и хлорпромазин (антипсихотическое средство). Соединения излечивали клетки дрожжей от PSI+
и URE3.
В целом показано: кастеллопаолитины, кинакрин, фенантридин и хлорпромазин действуют не на прионные агрегаты, а на механизмы, поддерживающие конформационное патологическое состояние прионных белков.
Следует заключить, что открытие в середине XX в. белков-прионов и ПБ существенно расширило представления о нетрадиционных вариантах наследования генов и признаков, выявило новые механизмы развития инфекционного процесса. Белки-прионы представляют собой важное общебиологическое явление, тесно связанное с эпигеномной регуляцией генной активности в клетках человека. В пользу существования такого механизма свидетельствуют данные о том, что у низших эукариот феномен прионизации лежит в основе эпигенетической наследственности и регуляции экспрессии генов на посттрансляционном уровне.
Кроме того, механизм конформации прионного белка из нормальной формы в патологическую значительно отличается от механизмов генетической изменчивости. В частности, переход таких белков в патологическое состояние может происходить с более высокой частотой, чем, например, возникновение мутаций (см. главу 5). При этом степень выраженности прионного фенотипа может зависеть от варианта приона.
Обратный переход из прионного состояния в неприонное также происходит чаще, чем реверсии в ходе мутационного процесса, поскольку клетки с прионным фенотипом сохраняют информацию об исходном состоянии белка. Последнее наблюдение особенно важно для понимания адаптивной лабильности популяции, когда в ответ на изменение условий окружающей среды в первую очередь требуется временная коррекция фенотипа, а не постоянное его изменение, напоминающее гомеорез (см. главу 12).
Принимая во внимание распространенность и значимость прионов у низших эукариот, можно полагать, что у высших эукариот прионы могут не только становиться причиной болезни, но и способствовать выполнению других физиологических функций. Так, например, были продемонстрированы прионоподобные свойства нейрональной изоформы белка CPEB у улитки Aplysia californica. В этом случае агрегированное активное состояние CPEB наследуется доминантно
и передается с цитоплазмой, а уровень CPEB значительно возрастает в присутствии медиатора — серотонина, принимающего участие в синаптической пластичности процессов обучения и памяти у человека. При этом механизм передачи сигнала, включающий прионный переход белка СРЕВ, имеет преимущество, поскольку при достижении прионного состояния оно поддерживается без стимуляции за счет «хранения» ранее поступившего импульса. Поэтому вполне возможно существование белков-прионов, вовлеченных в процессы обучения и памяти.
Таким образом, первоначально открытые как инфекционные агенты, белки-прионы имеют огромное общебиологическое значение, являясь носителями биологической информации нового типа, хранимой в механизме конформации белка.