… следует считать принципиально доказанной возможную связь геморрагических диатезов с первичным, генетически обусловленным гиперфибринолизом. Изучение выявленных форм проливает свет на давнюю дискуссию о возможности выраженного эндогенного (то есть не связанного с введением в кровь стрептокиназы, урокиназы и других активаторов) фибринолиза. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ α2-ИНГИБИТОРА ПЛАЗМИНА (БОЛЕЗНЬ МИЯСАТО) Заболевание впервые описано и детально изучено К. Koie и соавт. (1978), обозначившими эту форму как болезнь Миясато, а также N. Aoki и соавт. (1979) и С. Kluft и соавт. (1979). α2-Ингибитор плазмина (α2-антиплазмин) является основным ингибитором плазмина и, следовательно, фибринолиза. α2-Антиплазмин препятствует адсорбции плазминогена на фибрине, при этом уменьшается количество образующегося плазмина на поверхности сгустка, что резко замедляет фибринолиз. α2-Антиплазмин является быстродействующим ингибитором плазмина, он подавляет фибринолитическую активность практически мгновенно. Геморрагический синдром при наследственном дефиците α2-антиплазмин обусловлен высокой активностью фибринолитической системы и преждевременным и ускоренным лизисом фибринового сгустка. Наследственный дефицит α2-антиплазмина наследуется аутосомно-рецессивно. Клиническая картина. Заболевание характеризуется выраженным геморрагическим синдромом. Кровотечения различных локализаций могут появиться в раннем детском возрасте, характерны гемартрозы, повышенная кровоточивость после порезов, травм, операций. Геморрагический синдром наиболее выражен у гомозигот, и в то время как у гетерозигот кровотечения бывают незначительными и непостоянными. Данные лабораторного исследования системы гемостаза: (1) содержание тромбоцитов в периферической крови и функция тромбоцитов нормальные; (2) содержание фибриногена в плазме крови снижено; (3) длительность времени кровотечения, протромбиноое, тромбиновое, активированное частичное тромбопластиновое время чаще снижено, однако могут определяться нормальные величины этих показателей; (4)ускоренный спонтанный лизис сгустков фибрина, который купируется добавлением к плазме больного плазмы здорового человека (источник α2-антиплазмина); (5) ускоренный лизис эуглобулиновой фракции; (6) содержание α2-антиплазмина в плазме снижено. Исследование системы гемостаза выявляет нормальные показания коагуляционных тестов, нормальный уровень фибриногена в плазме, хорошую его стабилизацию фактором XIII (сгустки не растворяются в мочевине), отсутствие нарушений со стороны количества и функции тромбоцитов. Характерной чертой заболевания является спонтанный прогрессивный лизис сгустков крови, в результате чего уже через 5-10 ч инкубации при 37° С они резко уменьшаются в объеме или вовсе исчезают. Этому предшествует их прогрессирующее разрыхление, постепенно нарастающее «выпадение» из сгустков эритроцитов (при исследовании фибринолиза по М. А. Котовщиковой и Б. И. Кузнику или по Е. П. Иванову). Добавление к крови больного 1/3 — 1/5 объема нормальной плазмы в качестве источника а2-антиплазмина, а также очищенного а2-антиплазмина полностью купирует этот повышенный лизис, что является патогномоничным признаком заболевания. Лизис полученный из цитратной плазмы эуглобулиновой фракции также существенно ускорен, но в процессе преинкубации такой плазмы эуглобулиновое время нарастает пропорционально времени преинкубации. Так, у больного, описанного N. Aoki и соавт. (1980), эуглобулиновый лизис при исследовании све-жеполученной плазмы составлял 50 мин, а после 4 ч инкубации плазмы до начала исследования увеличился почти в 3 раза. Важно подчеркнуть, что уровень в плазме продуктов деградации фибриногена при этом заболевании, как и при других формах первичного гиперфибринолиза, существенно не повышается и метаболизм внутривенно введенного фибриногена также заметно не ускоряется. Лечение. Для предупреждения и купирования геморрагии используются экзогенные ингибиторы фибринолиза — е-АКК (аминокапроновая кислота) до 15 г/сут, памба или амбен — внутрь до 1-2 г/сутки или внутривенно по 0,4 г в 1 \% растворе; транексамовая кислота до 1-1,5 г/сутки. Эти препараты, особенно транексамовая кислота, замедляют спонтанный лизис сгустков при добавлении к крови и плазме in vitro, купируют и предотвращают геморрагии при лечебном применении. Одновременно с ингибиторами фибринолиза в ургентных случаях применяют повторные струйные трансфузии нативной или свежезамороженной донорской плазмы — до 1 л/сутки. ДЕФИЦИТ ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА ПЕРВОГО ТИПА Известны три типа ингибиторов активатора плазминогена – 1-й, 2-й, 3-й, однако наибольшее значение имеет 1-й тип. Основная функция ингибитора 1-го типа – инактивация тканевого активатора плазминогена. Наследственный дефицит ингибитора активатора плазминогена 1-ого типа сопровождается выраженным геморрагическим синдромом. Это объясняется тем, что дефицит ингибитора активатора плазминогена 1-го типа приводит к гиперфункционированию фибринолитической системы. Данные лабораторного исследования системы гемостаза сходны с теми, которые наблюдаются при дефиците α2-антиплазмина. Однако содержание α2-антиплазмина и плазминогена в плазме нормальное. НАСЛЕДСТВЕННОЕ УВЕЛИЧЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ В ПЛАЗМЕ ТКАНЕВОГО АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА Заболевание впервые описано N. A. Both и соавт. (1983), A. Estelles и соавт. (1984), J. Aznar и соавт. (1984). В одной семье дефект прослежен в трех поколениях (Estelles A. et al., 1984). При наследственном увеличении содержания в плазме тканевого активатора плазминогена резко повышается фибринолитическая активность. Появляется повышенная кровоточивость, продолжительные кровотечения после парезов, травм, операций, экстракции зубов (кровотечения длятся по несколько дней). Данные лабораторных исследований выявляют те же изменения, что и при первых двух видах наследственного генеза, но содержание α2-антиплазмина и плазминогена нормальное, а уровень тканевого активатора плазминогена резко повышен. У больных нет нарушений со стороны свертываемости крови и тромбоцитов, остаются нормальными уровень и функция фактора XIII. Содержание в плазме фибриногена нормальное или слегка снижено. Наиболее типичные нарушения: рыхлость сгустка и повышенная проницаемость его к эритроцитам, повышение эуглобулинового лизиса при нормальном содержании в плазме плазминогена, продуктов деградации фибриногена и ингибиторов фибринолиза (включая а2-антиплазмин), чем данная форма отличается от наследственного дефицита α2-ингибитора плазмина. Фактор XIIа-зависимый лизис нормальный. Резко повышен уровень тканевого активатора плазминогена в плазме, причем эта активность ингибируется специфической иммунной сывороткой против тканевого активатора плазминогена. Лечение не разработано. Целесообразно испытание антипротеаз (контрикал, трасилол) в сочетании с трансфузиями плазмы. ПОЯВЛЕНИЕ В КРОВИ МУТАНТНОГО α1-АНТИТРИПСИНА В 1978 году Lewis и соавт. и в 1983 году Owen и соавт. сообщили о существовании геморрагического диатеза, обусловленного уникальным изменением молекулы α1-антитрипсина, заключавшегося в замене аминокислоты аргинина метионином в 358-й позиции. В результате такой замены происходит мутация α1-антитрипсина (мутантный вариант назван антитромбин-III Питтсбург). Мутантная молекула является ингибитором тромбина и факторов свертывания XIа и XII, калликреина. В результате таких изменений развивается геморрагический синдром. Повышение содержания мутантного α1-антитрипсина (антитромбина-III Питтсбург) в плазме провоцируется травмой.