Генные болезни — это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Общая частота генных болезней в популяциях людей — 2-4\%. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. В настоящее время описано более 3 тысяч таких наследственных болезней. Ферментопатия является самым частым проявлением генных болезней. Также мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25\% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45\%). Около 25\% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10\% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет. Классифиция генных болезней: •по типу наследования генные болезни делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д. •в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс генные болезни делятся на нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, легких, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и др. •по характеру метаболического дефекта генные болезни делятся на болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др. •самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови Генные болезни обусловленные гаметическими мутациями наследуются по законам Менделя. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других клетках у него будет функционировать мутантная аллель. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов). Выделяются мутации структурных и функциональных генов: •мутации структурных генов подразделяются на: — сдвиг рамки считывания — вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов — транзиция — замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримидиновое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена — трансверсия — замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых — на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена. •мутации функциональных генов заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов — это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени. Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов: •первая группа болезней обусловлена мутациями структурных генов – проявляется качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков •вторая группа болезней обусловлена мутациями функциональных генов – проявляется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное) Из выше изложенного следует, что первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в четырех вариантах: •отсутствие синтеза полипептида •синтез аномального полипептида •количественно недостаточный синтез полипептида •количественно избыточный синтез полипептида Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты. Можно предположить, что на всех этих уровнях, которые обусловлены соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 100 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена). На самом деле более чем для 50\% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными белками. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки. Рассмотрим генную болезнь — фенилкетонурию, которая связанна с нарушением аминокислотного обмена. Фенилкетонурия встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-1:10 000. В норме аминокислота фенилаланин (незаменимая аминокислота) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В зависимости от гена, который подвергается мутации выделяют несколько форм фенилкетонурии: форма I — генный дефект (мутация гена фенилаланингидроксилазы) локализуется на длинном плече 12-й хромосомы, участке 12q24.1, форма II — генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3., форма III — связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. В результате какого-либо ферментативного дефекта фенилаланин не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит «мышиный» запах. Высокая концентрация фенилпировиноградной приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. Фенилпировиноградная кислота является нейротропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина. типы наследования генных болезней Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования характеризуются тем, что для их развития достаточно унаследовать мутантный аллель от одного родителя. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомство. Наиболее типичные черты аутосомно-доминантных форм наследственной патологии: •болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали; •соотношение больных и здоровых приближается к 1:1; •у здоровых детей, родившихся от больных родителей, все дети здоровы; •соотношение больных мальчиков и девочек равное; •больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь мальчикам и девочкам; •чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (“новые мутации”); •гомозиготы, у которых болезнь протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот, могут рождаться у двух больных родителей; Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются у лиц только в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями. Наиболее типичные черты аутосомно-рецессивных форм наследственной патологии: •родители обычно здоровы; •чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребенка; •чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками; •если больны оба супруга, то все дети будут больными; •в браке больного со здоровым рождаются здоровые дети (если здоровый не гетерозиготен); •в браке больного с носителем мутантного аллеля рождается половина больных детей, что имитирует доминантное наследование (псевдодоминирование); •оба пола поражаются одинаково часто. Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин имеются 2 Х-хромосомы, а у мужчин – 1 Х-хромосома. Следовательно, женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготной, а мужчина – гемизиготным. При Х-сцепленном доминантном типе наследования имеются следующие основные характеристики родословных: •поражаются и мужчины и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин; •больные женщины в среднем передают патологический аллель половине сыновей и половине дочерей; •больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку они получают от отца Y-хромосому; •в среднем женщины болеют легче (они гетерозиготны), чем мужчины (они гемизиготны). Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования встречаются редко. При этом женщины практически всегда гетерозиготны, т.е. фенотипически нормальны (здоровы) и являются носителями. Больными бывают только мужчины. Характерные особенности болезней этого типа различны в зависимости от нарушения репродукции. При нарушении репродукции в родословных выявляются следующие признаки: •больными бывают только мальчики; •около 2/3 больных происходят от матерей-носителей, 1/3 больных происходят за счет новых мутаций в Х-хромосоме матери; •в унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери; •новые мутации являются спорадическими или изолированными случаями; •сестры больных братьев в унаследованных случаях имеют 50\% шансы быть тоже носителями патологического аллеля; •такие сестры-носители передают ген половине сыновей (они больные) и половине дочерей (они носители); •здоровые мужчины не передают болезни. В отсутствие нарушений репродукции характерны следующие особенности родословной: •доля унаследованных случаев выше, чем 2/3; •больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей; •все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носителями; •в браке женщины-носителя с больным мужчиной половина дочерей – больные, половина носители, половина сыновей – больные, половина – здоровые; •иногда гетерозиготные женщины могут быть больными в связи со случайной гетерохроматинизацией хромосомы с нормальным аллелем во всех или почти во всех клетках. Y-сцепленный тип наследования. Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохромативные участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать ряд генов в Y-хромосоме, ген, детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов и др. Оволосение ушной раковины контролируется геном, расположенным в Y-хромосоме. На этом признаке можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи. Признак передается всем мальчикам. Естественно, что патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, не могут наследоваться, потому что эти индивиды стерильны. Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки (необходимо помнить, что митохондрии передаются с цитоплазмой овоцитов; спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток): •болезнь передается только от матери; •больны и девочки, и мальчики; •больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям. болезни с наследственным предрасположением Болезни с наследственным предрасположением отличаются от типично моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды. Их природа двойственная. Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью детерминируются также одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное действие конкретного фактора внешней среды, который по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический. Эти заболевания относительно немногочисленны, они наследуются по законам Менделя, их профилактика и лечение достаточно разработаны и эффективны. Учитывая важную роль средовых факторов в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологические препараты (сульфаниламиды, примахин и др.), на загрязнение атмосферы (полициклические углеводороды), на пищевые вещества и добавки (лактозу, шоколад, алкоголь), на физические (холод, ультрафиолетовые лучи) и биологические (вакцины, аллергены) факторы. Полигенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются многими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем измененным. Идентификация таких генов весьма затруднена. Их патогенное действие осуществляется во взаимодействии с комплексом факторов внешней среды. Это мультифакториальные болезни. Они составляют 90\% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь). Относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждого человека. При мультифакториальных заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит «порог риска»; с этого момента факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у данного лица и в какой степени клиническое проявление болезни. Для того чтобы аналогичный синдром проявился у другого члена данной семьи, он должен унаследовать идентичную или подобную комбинацию этих генов. Так как каждый из близких родственников больного (родители, родные братья и сестры, дети) имеет половину его генов, то все они рискуют приобрести тот же полигенный синдром. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов. Кроме того, вероятность наследования «рискованной» комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления данного признака. Поскольку точное число генов, ответственных за мультифак-ториальные признаки, неизвестно, расчет риска наследования для родственников больного индивида основывается на эмпирических оценках, то есть на прямом подсчете соотношений больных и здоровых родственников в ранее зарегистрированных семьях. Риск повторения многофакторных условий меняется от семьи к семье, и его оценка в значительной степени зависит от количества уже пораженных членов семьи и от тяжести заболевания. Чем больше число пораженных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск для остальных родственников.