Болезнь Фабри (син.: диффузная универсальная ангиокератома, ангиокератома диффузная туловища, липоидоз дистопический наследственный, пурпура геморрагическая узелковая, Фабри ангиокератома, Фабри синдром) — обусловлена нарушением обмена гликолипидов, проявляется поражением кожи туловища в виде множественных доброкачественных сосудистых образований типа ангиом, сопровождающихся гиперкератозом, парестезиями, болями в конечностях, вазомоторной лабильностью, поражениями глаз, кишечника, почек. Болезнь Фабри — редкая наследственная патология, одна из 40 известных в настоящее время лизосомальных болезней накопления (болезни с нарушением обмена липидов), наряду с болезнью Гоше, мукополисахаридозом и другими. Синдром наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, и особенно выражен у лиц мужского пола. Ген альфа-галактозидазы А локализуется в Х хромосоме в позиции q22 Распространённость 1:40 000 История. Первая мутация в гене альфа-галактозидазы А человека была описана Berstein H.S. в 1989 году. Синдром Фабри (ангиокератома диффузная туловища) впервые описали Fabry в Германии и Anderson в Англии 1898 году. Этиология Синдром (болезнь) Фабри (ангиокератома диффузная туловища) обусловлен недостаточностью фермента альфа-галактозидазы А. При дефиците данного фермента в лизосомах накапливается субстрат реакции — церамид-тригексозид. Энзимный дефект приводит к системному отложению сфингогликолипидов и гликопротеида в пораженных тканях, в частности в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов (в стенке кровеносных сосудов происходит накопление перегруженных нейтральными гликолипидами клеток), сердце, почках (почечные клубочки и канальцы), глазах (эпителиальные клетки роговицы), ганглиях вегетативной нервной системы. Клиническая картина Болезнь Фабри развивается обычно в зрелом возрасте (она длительное время остается нераспознанной, и диагноз нередко устанавливается у взрослых пациентов уже при наличии поражения органов-мишеней). Если симптоматика появляется в детском возрасте (у гомозиготных мужчин), то она принимает форму болевой нейропатии, характеризующееся диффузным поражением миелинизированных и немиелинизированных волокон, а также мелких нейронов спинномозговых узлов – появляется нарастающая постоянная жгучая болью в стопах и кистях, на фоне которой возникают пароксизмальные боли, парестезии — кризы Фабри. Приступы болей могут длиться несколько дней, сопровождаться небольшой лихорадкой и повышением СОЭ. Иногда ошибочно диагностируется ревматизм. Четкого снижения чувствительности не выявляется. Акропарастезии с возрастом становятся более частыми и тяжелыми. Характерна вегетативная дисфункция в виде гипо- и ангидроза. Повышение температуры и физические упражнения усиливают боль. В детском возрасте отмечаются характерные для болезни Фабри поражения кожи — ангиокератомы (телеангиэктазии или маленькие поверхностные ангиомы), которые локализуются симметрично на бедрах, спине, ягодицах, наружных половых органах, в области коленных суставов и пупка. Ангиокератомы могут быть плоскими или несколько возвышающимися над поверхностью кожи, от темно-красного до голубовато-черного цвета, не бледнеют при надавливании. При травмировании узелки (ангиокератомы) кровоточат. Возможно также поражение слизистой оболочки ротовой полости и конъюнктивы. Наблюдаются расширение и извилистость сетчатки и конъюнктивы, помутнение роговицы. Ангиокератома — дерматоз, единичные или множественные доброкачественные сосудистые образования типа ангиом в сочетании с гиперкератозом — темно-красные пятна (различной интенсивности) и папулы до 2 мм в диаметре на коже губ, щек, на туловище и конечностях, концентрирующиеся на бедрах и нижней части туловища (angiokeratoma corporis diffusum). В юности и раннем зрелом возрасте часто отмечается гипогидроз, и нередко при прохождении воинской службы молодой человек страдает тепловыми ударами. Опытный офтальмолог может поставить диагноз, обнаружив характерную дистрофию роговицы, но больные обычно не жалуются на изменения зрения. Синдром часто диагностируют лишь после развития прогрессирующего повреждения почек (т. е. в возрасте после 20—40 лет), а также появления симптомов стенокардии, поражения клапанов сердца (митральная недостаточность и стеноз аорты), развивития гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда. С возрастом увеличивается накопление сфингогликолипидов и гликопротеида в органах сердечно-сосудистой системы и почках. Поражение почек при болезни Фабри. В лизосомах клеток клубочков, канальцев, сосудов и интерстиция накапливаются нейтральные гликосфинголипиды с концевой альфа-галактозильной группой; на электронограммах эти лизосомы имеют характерный слоистый вид. На поздних стадиях развивается сегментарный и тотальный гломерулосклероз . Клинические проявления поражения почек — липидурия, протеинурия, микрогематурия, нефротический синдром, артериальная гипертония и нарастающая почечная недостаточность — появляются в возрасте примерно 20 лет. Наблюдаются протеинурия, снижение фильтрационной способности почек. Возможно развитие хронической почечной недостаточности. Артериальная гипертензия (по-видимому, почечного происхождения) усиливает нарушения со стороны сердца и способствует поражению мозговых сосудов. Цереброваскулярные проявления включают тромбоз, аневризмы, иногда кровоизлияния, что приводит к возникновению судорог, гемиплегии, афазии; возможен психоз. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта характеризуются тошнотой, рвотой, диареей, болями в животе. Костно–мышечная система. Отмечаются деформация дистальных межфаланговых суставов, асептический некроз головки бедренной и таранной костей, выраженный остеопороз позвонков. Возможны гипохромная микроцитарная анемия, задержка роста и полового созревания. Характерны изменения на ЭКГ и симптомы гипертрофии левого желудочка. У гетерозиготных женщин симптомы заболевания могут отсутствовать, у большинства носительниц гена болезни Фабри наблюдаются кожные проявления и помутнение роговицы, иногда симптомы болезни выражены так же, как у мужчин. Диагностика Диагноз при развернутой клинической картине можно установить уже при осмотре. Клиническими признаками болезни Фабри являются: •поражения кожи в виде диффузной ангиокератомы •боли в мышцах и суставах •парастезии конечностей •не характерно отставание в умственном и физическом развитии •в поздней стадии — почечная и сердечная недостаточности, приводящие к летальному исходу после 40 лет жизни •см. также описание клинической картины при болезни Фабри Диагноз болезни Фабри может быть поставлен на основе биохимического анализа: •активность альфа-галактозидазы в лейкоцитах и плазме крови •определение экскреции гликосфинголипидов с мочой •сниженного уровня активности фермента α-галактозидазы биопсированной ткани (электронно-микроскопическое исследование биоптата кожи) •возможна пренатальная диагностика •применяют ДНК-диагностику (цепная полимеразная реакция – ПЦР) Течение и прогноз Заболевание часто приводит к терминальной почечной недостаточности. Гемодиализ переносится плохо: из-за поражения сосудов больные тяжело реагируют на перепады артериального давления во время сеанса. Несмотря на частые рецидивы в трансплантате, трансплантация почки дает удовлетворительные результаты. Тромбозы сосудов могут происходить в детском возрасте. У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче. Ожидаемая продолжительность жизни у женщин выше, хотя иногда могут присоединяться осложнения, приводящие к смерти. Смерть чаще всего наступает от почечной недостаточности, уремии или сосудистых поражений сердца и головного мозга обычно в возрасте после 30-40 лет. Лечение В настоящее время для болезни Фабри разработана эффективная заместительная ферментативная терапия (агалзидаза-α и -β), позволяющая не только предотвратить поражение органов-мишеней на ранних стадиях заболевания, но и вызвать частичный регресс морфологических изменений в органах и тканях в развернутой стадии заболевания. Как и при других лизосомальных болезнях накопления, пациенты должны получать заместительную терапию пожизненно. По показаниям производят пересадку почки. При парокизмальных болях эффективен карбамазепин, дифенин, габапентин (конвалис, тебантин), прегабалин (лирика). !!! На заметку С учетом частоты встречаемости заболевания, очевидно, что сотни случаев данного заболевания остаются в нашей стране не диагностированными и проходят под маской острых нарушений мозгового кровообращения неясной этиологии у лиц молодого возраста, почечной недостаточности неясной этиологии, нередко требующей проведения диализа, необъяснимой гипертрофии левого желудочка, гипертрофической кардиомиопатии. Очевидно, что вышеописанные группы пациентов должны в обязательном порядке подвергаться скринингу для исключения болезни Фабри. Кроме того, при выявлении болезни Фабри обязательным является обследование родственников пациента, в первую очередь мужчин по материнской линии.