Врожденный гипотиреоз (ВГ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм болезней ЩЖ у детей, сопровождающуюся нарушениями формирования скелета, задержкой развития психоневрологических функций и другой симптоматикой, которые поддаются коррекции, если лечение начать в первые 3 мес жизни ребенка.
При некомпенсированном ВГ у детей резко нарушается формирование скелета (запоздалое окостенение и закрытие эпифизарных щелей, задержка прорезывания зубов), выявляются брахицефалия, прогнатизм, широкое лицо, плоский нос, глубоко запавшая переносица и другая симптоматика. ВГ выявляется у новорожденных, в дальнейшем он может сопровождаться или не сопровождаться диффузным тиреотоксическим зобом (ДТЗ), кретинизмом (УО), нанизмом (низкорослость в сочетании с аномалиями развития пола) и микседемой (слизистый отек).
Приобретенный гипотиреоз выявляется в любом возрасте и сопровождается аплазией или гипоплазией тиреоидной ткани.
Врожденный и приобретенный гипотиреоз делится на:
• первичный, при котором патологический процесс развивается непосредственно в ЩЖ; его частота — 1:3500 новорожденных;
• вторичный или гипофизарный — это деструктивные процессы в гипофизе, которые ведут к нарушениям синтеза ТТГ и, как правило, являются следствием опухолей (хромофобная аденома, краниофарингиома) или сосудистых нарушений; его частота 1:25 000; как известно, под влиянием ТТГ гипофиза происходит протеолитическое расщепление коллоида — тиреоглобулина и освобождение Т4 и Т3;
• третичный — это повреждение гипоталамуса, продуцирующего
ТТРГ; его частота 1:250 000.
Вторичный и третичный гипотиреоз часто сопровождается выпадением гонадотропной и реже — адренокортикотропной функций гипофиза. В случае генетически обусловленных дефектов нарушается биосинтез тиреоидных гормонов. При этом гормоны Т3 и Т4 влияют на различные метаболические процессы в клетках и тканях, онтогенетическое развитие центральной и периферической нервной системы, рост и дифференцировку клеток, тканей, формирование скелета, а также оказывают на них «каллоригенное» действие (способствуют выделению энергии в виде тепла).
Общие причины (суммарно генетические и негенетические) гипотиреоза: аплазия, гипоплазия, дисгенезия и эктопия ЩЖ (см. главу 17); нарушение синтеза, секреции или периферического метаболизма тиреоидных гормонов.
Генетические причины гипотиреоза следующие.
• Дисгенезия ЩЖ (характерна для 80-90\% случаев первичного ВГ). Чаще всего (две трети случаев) встречается эктопическое расположение железы, реже — гипоплазия или аплазия. И хотя все случаи дисгенезии ЩЖ спорадические, предполагается, что дисгенезия может быть следствием аутоиммунного тиреоидита у плода. Эта гипотеза подтверждается наличием цитотоксических антитиреоидных антител в сыворотке крови новорожденных с первичным гипотиреозом.
• Генетические дефекты синтеза, секреции и периферического метаболизма тиреоидных гормонов выявляются у 3-10\% новорожденных с гипотиреозом. Тип наследования аутосомно-рецессивный.
• Дефекты рецепторов ТТГ на клетках железы; встречаются редко. Еще реже встречается ситуация, когда сами рецепторы ТТГ нормальные, но фермент аденилатциклаза после связывания ТТГ с рецептором не активируется — это пострецепторный дефект.
• Нарушение транспорта йода; встречается редко. Этот дефект обусловлен неспособностью йодного насоса клеток ЩЖ — тироцитов — захватывать йодиды из крови, переносить их через мембрану и концентрировать в цитоплазме.
• Недостаточность йодидпероксидазы (тиреопероксидазы) — самый частый дефект синтеза тиреоидных гормонов. Ген тиреопероксидазы локализован на коротком плече хромосомы 2 (2р16.1). Из-за недостаточности этого фермента йодит не окисляется до
нейтрального йода, йод не связывается с остатками тирозина в тиреоглобулине, и потому не образуются предшественники тиреоидных гормонов — монойодтирозин и дийодтирозин.
• Нарушения образования Т4 или Тз; встречаются редко.
• Дефекты тиреоглобулина или процесса его гидролиза; встречаются редко. Ген тиреоглобулина локализован на хромосоме 8 (8q24). Структурные дефекты тиреоглобулина или недостаточность протеаз, гидролизующих тиреоглобулин, нарушают отщепление Т4 и Тз от молекулы тиреоглобулина и их поступление в кровь.
• Недостаточность 5′-дейодиназы; встречается редко. Нарушение дейодинирования монойодтирозина и дийодтирозина в тироцитах препятствует повторному использованию йода ЩЖ.
Таким образом, наблюдается гетерогенность генетических причин ВГ. В настоящее время идентифицирован ряд точковых мутаций, проявляющихся как генокопии ВГ; часть генов картирована на аутосомных хромосомах. Например, одна из форм первичного ВГ («классическая форма») обусловлена мутацией гена, локализованного в 8q24.3.
Формы незобного гипотиреоза обусловлены мутациями генов в хромосомах 1 (1р13.1) и 14 (14q31). Йодтиреоидазная недостаточность ЩЖ связана с сегментом 2р16.1 (см. выше), а резистентность к тиреоидному гормону — с сегментом 3р25.3. Одна из форм болезни, обусловленная нарушением связывания в железе органического йода и сочетающаяся с глухотой, получила название синдром Пендреда.
Фенокопией ВГ является эндемический зоб, обусловленный дефицитом неорганического йода, поступающего в организм с пищей и водой. Эта фенокопия встречается в дефицитных по йоду (эндемичных) регионах разных стран.
Отдельно выделяют внутритиреоидные и внетиреоидные молекулярные нарушения (генетические и биохимические).
Внутритиреоидные:
• снижение чувствительности рецепторов тиреоидной ткани к
ТТГ;
• нарушение транспорта йода;
• сниженная активность тиреоидной пероксидазы, в том числе замедление превращения I- в I+ и замедление конденсации или сниженное образование перекиси водорода;
• аномалии тиреоглобулина, в том числе нарушения: синтеза белка, секреции фолликулов, резорбции, резистентности к действию протеаз;
• недостаточность внутритиреоидной дейодиназы и связанные с ней потери моно- и дийодтирозина с мочой.
Внетиреоидные:
• снижение секреции и неэффективность ТТГ;
• нарушение процессов транспорта гормонов щитовидной железы;
• нарушение дейодирования с образованием Т3 в периферических тканях;
• сниженная чувствительность тканей-мишеней к Т3 и Т4.
• избыточная потеря Т3 и Т4 из-за повышения скорости их метаболизма и экскреции.
Клинические симптомы врожденного и приобретенного гипотиреоза (помимо указанных выше признаков некомпенсированного гипотиреоза) проявляются как симптомы поражения ЦНС: замедление психической реакции в ответ на внешние раздражители, снижение способности концентрировать внимание, ухудшение памяти, вялость, сонливость, апатичность. Редко развиваются нарушение сна, повышенная возбудимость, беспокойство, но постоянны гипорефлексия, невралгии, нарушения обоняния и вкуса, парестезии.
Также отмечаются одутловатость и отеки лица и конечностей, грубый и хриплый голос, брадикардия и глухость тонов сердца, снижение систолического давления крови, анемия, замедленное дыхание, снижение аппетита, слабая перистальтика кишечника и запоры, сухость кожных покровов, ломкость и выпадение волос. Отставание в психическом развитии ведет к тяжелой идиотии. С возрастом становятся заметными задержка развития половых желез и склонность к атеросклеротическим изменениям. Специфический симптом — микседема или слизистый отек. Это экстрацеллюлярное накопление жидкости в разных тканях и органах (кожа, скелетная мускулатура, перикард и др.), а также мукополисахаридов, повышающих гидрофильность тканей.
Проблемы клинической диагностики и лечение врожденного гипотиреоза
Клиническая диагностика ВГ затруднена в первые 3 мес жизни ребенка. В этот период точная диагностика ВГ возможна не более чем в одной трети случаев (из-за скудности клинических проявлений), тогда как вероятность ДНК-диагностики ВГ в это время составляет
100\%.
И хотя гипотиреоз не всегда является результатом врожденных дефектов метаболизма, его массовый неонатальный скрининг вполне возможен. Программы диагностики на первом этапе обследования (см. главу 18) — это просеивающие массовые скрининг-программы. С их помощью определяют сниженный уровень Т4 в сыворотке крови, что обусловлено дефицитом связывающего этот гормон белка (либо гипопитуитаризмом). Вместе с тем, вероятно, что этот дефект вовсе не влияет на тиреоидную функцию ЩЖ.
Помимо гипотиреоза данный тест выявляет гипофизарную недостаточность. Иногда на первом этапе одновременно определяют уровень ТТГ, но и этот тест дает сбои, и поэтому он менее надежен.
Одновременное выявление уменьшения концентрации Т4 в сочетании с высоким уровнем ТТГ подтверждает диагноз ВГ и является прямым показанием к клиническому обследованию новорожденного. Если выявляется низкий уровень Т4, а уровень ТТГ соответствует норме, то следует провести повторное их определение на новой фильтровальной бумаге.
При поздней диагностике и несвоевременном лечении ВГ больные дети становятся инвалидами — у них существенно снижены возможности обучения и социальной адаптации.
С организационной точки зрения, здесь необходимо строгое соблюдение последовательности этапов массового скрининга и ряда других требований, включая:
• тщательное пропитывание дисков на бланке с двух сторон;
• исследование элюата крови из диска, имеющего индивидуальный штрих-код, с помощью РИА или ИФА с последующем повторным исследованием в случае положительной пробы (свыше 20 Ме/л);
• обязательное подтверждение диагноза эндокринологом в условиях специализированного диспансера;
• индивидуальный подбор дозы препаратов с учетом клинической и генетической гетерогенности ВГ: 80-90\% случаев врожденной гипоили аплазии ЩЖ и 10-20\% случаев наследственных аутосомно-рецессивных дефектов синтеза гормонов ЩЖ;
• гормональный контроль адекватности заместительной терапии;
• медико-генетическое консультирование семьи с оценкой генетического риска для следующего ребенка в данном браке;
• диспансерное наблюдение и лечение больных детей и других членов семьи;
• формирование регистра на всех выявленных больных с ВГ.
Соблюдение последовательности всех этапов и требований массового скрининга дает возможность ранней диагностики этого заболевания у 100\% больных, в том числе у 90\% больных детей еще на доклинической стадии.
В то же время, при отсутствии массового скрининга диагноз ВГ в ранней стадии ставится не более чем у 10\% больных детей. К сожалению, массовый скрининг в России стал более или менее организованным только в последние годы.
Недостаточная организация работы по проведению массового скрининга новорожденных на ВГ приводит к поздней его диагностике и ранней инвалидизации больных детей.
Лечение ВГ проводится левотироксином в дозе 50 мкг ежедневно.
Если у беременной диагностируется диффузный токсический зоб или рак щитовидной железы, то лечение проводится радиоактивным йодом, начиная с 8-10 нед беременности. В этом случае I131 проходит через плаценту и начинает поглощаться ЩЖ плода, разрушая ее. При этом I131 может вызывать другие заболевания плода, например стеноз трахеи и гипопаратиреоз.
Лечение гипотиреоза и нефротического синдрома проводится йодидом и йодтирозином (при их потере с мочой на фоне недостаточного питания).
Лечение транзиторного первичного гипотиреоза проводится антитиреоидными средствами.
Для лечения диффузного токсического зоба у беременной применяют тионамиды (например, пропилтиоурацил), которые проходят через плаценту и блокируют синтез тиреоидных гормонов у плода.
Вместе с тем, гипотиреоз у новорожденных наблюдается даже при приеме матерью низких доз пропилтиоурацила (200-400 мг в сутки). Поскольку тионамиды быстро метаболизируются и выделяются из организма, такой гипотиреоз проходит через 1-2 нед после рождения.
Дефицит йода у матери — самая частая причина гипотиреоза у новорожденного в районах с недостатком йода в воде и пище, районах, где встречается эндемический зоб. Если ребенок не получает достаточного количества йода с пищей, гипотиреоз сохраняется и ведет к кретинизму — необратимым нарушениям физического и психического развития.
Различают две клинические формы эндемического кретинизма, которые определяются длительностью и тяжестью постнатального
гипотиреоза:
• неврологическая форма: задержка психического развития, атаксия, нарушения походки, пирамидные симптомы, нарушения слуха и речи вплоть до глухонемоты; задержка роста наблюдается не всегда; при этой форме клинические признаки гипотиреоза часто отсутствуют или слабо выражены;
• гипотиреоидная форма: задержка психического развития, неврологические расстройства, задержка роста и зоб; клинические признаки гипотиреоза четко выражены.
Врожденный гипотиреоз и женское бесплодие
Врожденный гипотиреоз у женщин часто приводит к ановуляторным циклам и бесплодию (см. главу 16). Поэтому частота ВГ у беременных не превышает 0,3\%.
Вместе с тем, беременность у женщин, страдающих врожденным гипотиреозом, почти в 50\% случаев заканчивается самопроизвольным выкидышем, который можно предотвратить заместительной терапией левотироксином, вводя его в амниотическую полость (250-500 мкг ежедневно вплоть до родов) — этот препарат уменьшает размеры зоба у плода и нормализует концентрации Т4 и ТТГ в пуповинной крови.