Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) приводит к недостаточности фермента 21-гидроксилазы, что обусловливает развитие адреногенитального синдрома (АГС), проявляющегося в трех клинических вариантах. Самая частая форма — это сольтеряющая (классическая) форма. Кроме нее, выделяют простую вирилизирующую форму и антенуированную (неклассическую) форму.
Поражаются оба пола. Манифестация АГС приходится на неонатальный период. Частота в популяции составляет у европеоидов
1: 10 000-1: 18 000.
Первичный молекулярный дефект — это точковые мутации структурного гена CYP21 (микросомальный цитохром Р450 с21), контролирующего синтез 21-гидроксилазы. В результате наблюдается недостаточность этого фермента в коре надпочечников. Ген болезни картирован на хромосоме 6 (6р21.3) между аллелями HLA B и HLA D
в области расположения класса III HLA-комплекса гистосовместимости. Кроме того, сольтеряющая форма ассоциируется с аллелем HLA Bw60 и гаплотипами: HLA-A3, Bw47, DR7.
Наряду с геном CYP21 выделен псевдоген CYP21P — оба они находятся в тандемной дупликации с генами, кодирующими компоненты комплемента C4A-CYP21P и С4В-CYP21, что создает предпосылки для нереципрокного спаривания и неравного кроссинговера между сестринскими хроматидами в мейозе и ведет к дупликации гена (или его участка) в одной хроматиде и делеции гена в другой хроматиде (см. главу 5). Тип наследования АГС — аутосомнорецессивный.
Основные клинические и биохимические критерии диагностики
А. При сольтеряющей форме АГС:
• «сомнительные» гениталии по мужскому типу у девочек при женском кариотипе: гипертрофия клитора, сращение больших половых губ, губно-мошоночные складки, в которых не пальпируются яички — это женский псевдогермафродитизм; паспортный пол не соответствует биологическому полу (см. главу 16);
• преждевременное развитие вторичных половых признаков по мужскому типу у мальчиков и девочек;
• адреналовый криз; начинается с 3-12 нед жизни ребенка с его отказа от приема пищи; сопровождается рвотой, дегидратацией, спастической диареей, судорагами, летаргией и развитием гипотрофии, нередко переходит в шоковое состояние с остановкой сердца и синдромом внезапной смерти. При соответствующей терапии адреналовый криз с возрастом постепенно проходит;
• первичная аменорея у девушек;
• натрийурез, гипонатриемия и гипохлоремия;
• гиперкалиемический ацидоз;
• увеличение активности ренина в плазме;
• у младенцев обоих полов гиперпигментация наружных гениталий;
• высокое содержание 17-гидрооксипрогестерона в плазме крови и 17-кетостероидов в моче.
Б. При простой вирилизирующей форме АГС:
• «сомнительные» гениталии у девочек при женском кариотипе и нормальные гениталии у мальчиков;
• преждевременное развитие вторичных половых признаков по мужскому типу у мальчиков и девочек: оволосение лобка (6 мес — 2 года жизни), оволосение подмышечных впадин (2-4 года), оволосение лица (8-14 лет), низкий тембр голоса (8-12 лет); у мальчиков иногда наблюдается эрекция в младенческом и даже раннем детском возрасте;
• несоответствие костного возраста и роста паспортному возрасту; низкорослость у взрослых: у женщин рост 140-150 см, мужчин
145-155 см;
• аменорея у девушек при отсутствии соответствующего лечения;
• высокое содержание 17-гидроксипрогестерона в плазме и 17-кетостероидов в моче.
В. При неклассической форме АГС:
• манифестация болезни в пубертатном периоде только у девочек;
• недоразвитие молочных желез у девушек;
• первичная и/или вторичная аменорея и поликистоз яичников;
• оволосение по мужскому типу, включая оволосение лица;
• высокое содержание 17-гидроксипрогестерона в плазме и 17-кетостероидов в моче.
Гетерогенность АГС. Помимо перечисленных выше вариантов синдрома, встречаются:
• недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы — мутации структурного гена, локализованного на 1р13 (1\% всех случаев);
• недостаточность 11-бета-гидроксилазы или гипертензионная ВГКН в результате мутации структурного гена CYP11B1 митохондриального цитохрома Р450 с11; ген картирован на 8q21-q22 и тесно сцеплен с геном CYP11B2, контролирующим синтез альдостеронсинтетазы (без неравного кроссинговера и делеций гена CYP11B1 — 5\% всех случаев);
• недостаточность 17-альфа-гидроксилазы в результате мутации структурного гена CYP17 микросомного цитохрома Р450 с17, контролирующего синтез 17-альфа-гидроксилазы и 17, 20-лиазы; приводит к их недостаточности в коре надпочечников и гонадах; ген картирован на 10q24.3 — это крайне редкая форма синдрома;
• недостаточность холестеролдесмолазы или липоидная ВГКН — предполагаются мутации структурного гена CYP1^ митохондриального цитохрома Р450 scc, вызывающие сочетанную недостаточность 20-гидроксилазы, 22-гидроксилазы, 20,22-десмолазы в
коре надпочечников, яичниках, тестикулярных клетках Лейдига и плаценте (доказано только на экспериментальных моделях животных); характеризуется этнической принадлежностью (немцы, швейцарцы и японцы).
Патогенетические механизмы АГС. Связаны с блокадой 21-гидроксилазы, что ведет к нарушению гидроксилирования 17-гидроксипрогестерона, изменяющего синтез 11-деоксикортизола — это предшественник кортизола в метаболическом пути биосинтеза глюкокортикоидов, т.е. патогенез АГС связан с недостаточностью глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При этом нарушается конкурентная ингибиция кортизолом АКТГ, который синтезируется в передней доле гипофиза и контролируется гипоталамическим кортикотропин-рилизинг-гормоном, который также служит объектом конкурентной ингибиции кортизолом. При сольтеряющей форме АГС продукция кортизола практически не происходит. При отсутствии кортизола АКТГ непрерывно стимулирует синтез цитохромов Р450, вовлеченных в синтез кортизола, что ведет к увеличению продукции предшественников кортизола: 17-гидрооксипрогестерона и прогестерона*, а также 17-гидрооксипрегненолона и продукта альтернативного пути метаболизма 17-гидроксипрогестерона — 21-деоксикортизола. При этом 17-гидрооксипрогестерон вызывает выведение ионов натрия и задержку ионов калия, что сопровождается потерей воды и изменением состава электролитов.
Для компенсации гиповолемии увеличивается поступление в кровь ангиотензина (вырабатывается в печени) и включается ренинангиотензин-альдостероновая система, регулирующая биосинтез минералокортикоидов. При этом юкстагломерулярные клетки почек освобождают ренин, который расщепляет ангиотензин с образованием мягкого сосудосуживающего ангиотензина I.
После этого ангиотензин-конвертирующий фермент (которым, например, богаты эндотелиальные клетки сосудов легких) отщепляет С-терминальный дипептид от ангиотензина I, продуцируя ангиотензин II, обладающий более сильным сосудосуживающим действием и стимулирующий секрецию альдостерона корой надпочечников.
Гиперсекреция АКТГ сопровождается повышенным выбросом в кровь меланоцитстимулирующего гормона, что ведет к гиперпигментации наружных гениталий.
* При простой вирилизирующей форме АГС оба эти предшественника накапливаются и метаболизируются через шунт биосинтетического пути андрогенов.
Кроме того, через метаболический путь биосинтеза половых гормонов стимулируется синтез андрогенных предшественников и тестостерона, не требующий 21-гидроксилирования.
Простая вирилизирующая форма АГС сопровождается только избыточной секрецией андрогенов: андростендиона, дигидроэпиандростерона и его сульфатированного конъюгата, синтезируемого в печени и коре надпочечников. При этом андростендион под действием 17-кетостероидредуктазы обратимо превращается в тестостерон, что определяет андрогенный эффект, а именно внутриутробную вирилизацию девочек с женским кариотипом между 6-10 нед беременности и постнатальную вирилизацию обоих полов.
У плодов мужского пола тестикулярные андрогены обеспечивают нормальную маскулинизацию, но их гиперпродукция в младенческом и раннем детском возрасте создает анаболические условия для преждевременного созревания костной ткани. У плодов женского пола гиперсекреция андрогенов тормозит формирование гипоталамогипофизарной системы, участвующей в регуляции метаболизма половых гормонов.
Лечение АГС: флудрокортизон в дозе 0,05-0,2 мг/сут плюс добавление в пищу поваренной соли или хлорида натрия до 2 г/сут. По показаниям проводятся реанимационные мероприятия с целью коррекции водно-электролитных нарушений.
Корректируют рост и «сомнительные» гениталии глюкокортикоидами, гидрокортизоном (в АКТГ-подавляющих дозах), преднизолоном, а также хирургическим путем.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Для онтогенеза эндокринной и экзокринной систем особое значение имеют общие с нейроонтогенезом молекулярно-генетические механизмы, обеспечивающие регуляцию экспрессии генов, контролирующих работу нейросекреторных клеток головного мозга и клеток периферических эндокринных желез, а также регулирующих нейроэндокринное влияние на соответствующие гены и их комплексы.
Механизмы регуляции экспрессии генов указывают на прямую и обратную нейроэндокринную связь, соответствующую текущим потребностям организма, условиям окружающей среды и индивидуальному отражению (запечатлению) действия факторов среды в коре больших полушарий мозга. Свидетельством такой связи служат
генетически детерминированные формы поведения человека, зависящие от уровня возбуждения ЦНС (страх, испуг, оборона, бегство, погоня и др.).
Кроме того, показана тесная корреляционная связь между экспрессией генов (содержанием мРНК) в нейронах, синтезом гормонов и уровнем метаболизма в клетках эндокринных и экзокринных желез при возбуждении и торможении нервной системы. Соответствующими примерами служат: сенсорная стимуляция, обучение, длительная тренировка, физическое напряжение и другие воздействия на ЦНС, повышающие ее возбудимость и увеличивающие экспрессию генов в нервной ткани и синтез гормонов в эндокринных и экзокринных железах. Иными словами, нервное возбуждение влияет на активность генов и всего генотипа, и его медиаторами являются специфические индукторы генной активности, или гормоны. В качестве одного из заключительных примеров рассмотрим эмоциональный стресс. В общем виде эта реакция приводит к ускоренному привлечению энергетических ресурсов организма при внезапно возникших (кризисных для него) ситуациях, требующих быстрой адаптации. Стрессовый сигнал поступает из анализаторных отделов мозга в гипоталамус, от него идет в гипофиз, который мгновенно реагирует выбросом в кровь собственных гормонов. Далее идут разные молекулярные пути (эндокринные оси), зависящие от внезапности и мощности воздействия факторов среды, обусловливающие быструю (или медленную) стимуляцию генной активности (через гормоны щитовидной железы, гормоны надпочечников и СТГ) в клетках и тканях рабочих органов и вызывающие адекватные ответные реакции.
Проведенные в последние годы молекулярно-генетические исследования свидетельствуют, что действие гормонов человека ведет к изменениям генной экспрессии в его нейронах, в которых нарушается частота рекомбинаций, экспрессивность и пенетрантность генов, наблюдается индукция доминантных аллелей генов, т.е. активность генома нервной системы существенно возрастает, и, что особенно важно, эти изменения наследуются.
Таким образом, между активностью мозговой ткани и активностью экспрессирующихся в ней генов существует прямая и обратная связь, и ключевая роль здесь принадлежит стрессовым механизмам регуляции наследственной изменчивости.
В целом эмоциональный стресс модифицирует (интегрирует) генный, биохимический, биофизический, гормональный, метаболиче-
ский, нервный и психический уровни функционирования организма, и наблюдаемая при этом генетическая и биохимическая изменчивость структур и функций головного мозга влияет на индивидуальную изменчивость психического состояния и поведения человека. Следовательно, молекулярно-генетические причины и механизмы различий в индивидуальной психике человека заключаются в особенностях строения и функционирования его генотипа. Например, люди с наследственно обусловленным снижением уровня моноаминоксидазы (МАО), эндофинов и половых гормонов склонны к рисковому поведению, т.е. у них можно обнаружить генетически обусловленные индивидуальные психологические особенности. Данное научное направление получило название — биохимия мозга. Эта наука изучает общие закономерности метаболизма, происходящие в ЦНС и эндокринной системе. Несомненно, что биохимии (протеомике) мозга как науке принадлежит ближайшее будущее.