В табл. 17 приведены 18 таких заболеваний, относящихся к классификации Б.
Таблица 17. Характеристика болезней экспансии кодирующих повторов
Примечание. Знак «-» обозначает отсутствие данных.
Таким образом, приведенные в этой таблице типы тринуклеотидных повторов кодируют либо белки увеличенного полиглутаминового тракта (САG-повтор экспрессирует белки: гентингтин, атрофин, ТВР и САСNAIA, белки андрогенового рецептора и белки атаксинов 1-3 и 7), либо белки увеличенного полиаланинового тракта (повторы GCG, GCA и GCT).
При этом размеры кодирующего повтора САG меньше, чем размеры некодирующего микросателлитного повтора GCG.
Причинно-следственные связи
В случае БЭ, связанных с полиглутаминовыми трактами, гомология между белками, содержащими такие тракты, отсутствует, хотя они объединены общим механизмом экспансии на основе кодирующего повтора CAG. Для этих заболеваний характерна прогрессирующая дисфункция нейронов, развивающаяся у больных обычно в зрелом возрасте и приводящая к выраженной дегенерации нервных клеток. И хотя при БЭ поражаются практически все ткани организма, дегенерации подвержена лишь небольшая группа нейронов, специфическая для каждой нозологии.
По-видимому, патогенез болезней, связанных с полиглутаминовым и полиаланиновым трактами, заключается в приобретении белками с протяженными трактами функций цитотоксичности при их агрегации между собой или другими белками — именно этим определяется общность внутриклеточных эффектов мутантных белков (см. выше).
Например, в случае полиглутаминовых трактов основной патогенетический механизм заключается в том, что трансглутаминаза связывает полиглутаминовый тракт с полипептидами, содержащими лизиловые группы, что ведет к формированию кополимеров с цитотоксическим действием.
С другой стороны, антипараллельные бета-цепи полиглутаминовых повторов удерживаются вместе водородными связями, что ведет к их мультимеризации и последующей агрегации молекул. Иными словами, образование токсических агрегатов не является необходимым условием для развития БЭ, что нашло подтверждение у больных с синдромом Кеннеди, СЦА типов 2 и 7 и хореей Гентингтона при обнаружении у них белковых агрегатов не только в селективно поврежденных нейронах, но и в неповрежденных клетках других тканей. Эта причина цитотоксичности была подтверждена для всех БЭ.
События, сопутствующие механизму экспансии
Причины и механизмы формирования протяженных белковых агрегатов и их токсического действия можно представить как многозвеньевую цепочку метаболических событий в клетке, в которой первое звено — это экспансия полиглутаминового или полиаланинового трактов; второе звено — это изменение пространственной организации патологических белковых молекул; третье звено — это устойчивость патологических белковых молекул к протеосомной утилизации; четвертое звено — это увеличение селективной дегенерации клеток, содержащих такие молекулы.
Следует отметить, что для третьего звена данной цепочки было показано, что патологические молекулы белка — атаксина 1 (92-глу) более устойчивы к убиквитин-опосредованной деградации in vitro, чем нормальные молекулы.
Помимо основных событий механизма экспансии, в поврежденной клетке наблюдается скопление протеосом и белков — молекулярных шаперонов, которые регулируют сборку пространственной структуры патологического белка и уменьшают его цитотоксичность, контролируя степень агрегации и скорость обмена с другими белками.
В качестве одного из патогенетических механизмов следует упомянуть внутриядерное накопление белковых агрегатов, которые изменяют экспрессию генов, аномально взаимодействуя с регуляторами транскрипции. Например, был выделен ТАТА-связывающий белок (ТВР), служащий причиной СЦА 17-го типа (см. ниже).
При хорее Гентингтона выделен белок — гентингтин, который в норме (когда нет молекул экспансии) не взаимодействует с репрессором транскрипции (N-COR). При появлении молекул экспансии гентингтин связывается с ними, повреждая аппарат транскрипции.
В нейронах у таких больных выявлена эктопическая цитоплазматическая локализация N-CoR и одного из его корепрессоров — Sin3a.
Кроме этих белков, при БЭ обнаружены транскрипционные факторы: СВР, TAFII130 (один из ТВР-ассоциированных факторов). Все это указывает на серьезные повреждения транскрипции вследствие экспансии патологических белковых трактов.
Наконец, следует отметить участие каспаз, ибо при БЭ, связанных с полиглутаминовыми трактами, им принадлежит особая роль — эти ферменты (цистеиновые протеазы) участвуют в апоптозе (см. главу 11).
Болезни экспансии, связанные с полиглутаминовыми трактами
Следует отметить, что полный клинический спектр последствий экспансии полиглутаминового тракта в специфических нейробелках остается пока неизвестным.
Болезнь Кеннеди
Болезнь Кеннеди или рецессивная сцепленная с полом спинобульбарная мышечная атрофия, манифестирует после 40 лет. Характерны поражение бульбарной группы черепных нервов и нисходящие параличи. Периферические парезы начинаются с проксимальных отделов верхних конечностей и мускулатуры надплечий. Снижение мышечной силы сопровождается атрофиями мышц и выраженными фасцикуляциями. Вначале угнетаются рефлексы с двуглавой и трехглавой мышц, затем появляется тремор пальцев. В дальнейшем присоединяется слабость в проксимальных группах мышц нижних конечностей с угнетением коленных и ахилловых рефлексов. Страдают мимическая мускулатура и мышцы, иннервируемые бульбарной группой черепных нервов, что ведет к дисфагии и дизартрии. Описаны эндокринные нарушения в виде гинекомастии.
Ген болезни локализован в Х-хромосоме (Xq13-21), кодирует андрогеновый рецептор AR.
Болезнь проявляется при количестве копий повтора CAG, равном 38-62. При позднем дебюте и мягких клинических проявлениях число копий этого повтора обычно не превышает 40.
Денторубропаллидольюисова атрофия
Денторубропаллидольюисова атрофия впервые описана в 1982 г. в Японии в пяти семьях. Распространенность заболевания в Японии
составляет 4 случая на 1 млн человек. В других странах описано 7 семей неяпонского происхождения с подобным заболеванием. Болезнь дебютирует после 20 лет. Смерть наступает после 40 лет.
Симптоматика характеризуется миоклонус-эпилепсией, атаксией, хореоатетозом и деменцией. При морфологических исследованиях обнаруживается дегенерация денторубральной и паллидольюисовой систем. Феномен антиципации наблюдается только при получении мутантного аллеля от отца. У всех больных наблюдается четкая корреляция между возрастом начала болезни и величиной экспансии повтора CAG.
Пациенты с более ранним дебютом и быстро прогрессирующей миоклонус-эпилепсией имеют большую протяженность области повтора. Характерным является расширение этой области в среднем на 4 повтора при прохождении мутантного аллеля через сперматогенез и сохранение или даже уменьшение длины повтора при получении мутации от матери.
Доказана аллельная природа этой болезни и сходного с ней синдрома Хау-Ривера, описанного в 1989 г. в нескольких афроамериканских семьях. Оба заболевания манифестируют в возрасте 15-30 лет с проявления атаксии, эпилептических припадков, хореиформных гиперкинезов и прогрессирующей деменции. Часто развивается шизофреноподобная симптоматика.
При морфологическом исследовании выявляется дегенерация нейронов зубчатого ядра, микрокальцификация бледного шара, нейроаксональная дистрофия nucleus gracilis и демиелинизация centrum semiovale.
Ген болезни DRPLA локализован в хромосоме 12 (12р13.31), он кодирует белок — атрофин 1. Болезнь проявляется при наличии 40-88 копий повтора CAG.
Спиноцеребеллярные атаксии
В основе этой группы заболеваний лежат прогрессирующие дегенеративные изменения в нейронах мозжечка, головного мозга и спиноцеребеллярном тракте. Характеризуются атаксией, дизартрией, офтальмоплегией. СЦА дебютируют с изменения походки, затем появляются изменения в руках (дизметрия, интенционный тремор). Постепенно нарастает мышечная слабость (сначала в ногах), которая сопровождается повышением тонуса и глубоких рефлексов. Появляются мозжечковая дизартрия, офтальмопарез, птоз и тотальная офтальмоплегия (с отсутствием зрачковых реакций на свет). Часто выявляются нарушение памяти и снижение критики.
Спиноцеребеллярная атаксия, типы 1 и 2
СЦА, тип 1 (оливопонтоцеребеллярная атаксия), или болезнь Менцеля, а также СЦА, тип 2, имеют сходную симптоматику.
Оба заболевания начинаются в тертьем-четвертом десятилетии жизни с появления легкого нарушения походки и неловкости при быстрой ходьбе и беге. По мере прогрессирования болезни развиваются мозжечковая атактическая походка, интенционный тремор, неустойчивость в позе Ромберга, асинергия мимической мускулатуры с мозжечковым гримасничаньем.
Расстройства речи возникают рано и носят сложный мозжечководизартрический характер.
Характерны экстрапирамидные нарушения в виде разнообразных гиперкинезов: статокинетический тремор конечностей, туловища и головы, миоклонии, кривошея, хореиформные, атетоидные, дистонические гипердвижения. Реже встречается синдром паркинсонизма.
На первом-втором годах от начала заболевания наблюдаются: глазодвигательные расстройства, нистагм, нарушения глотания и фонации, расстройства сфинктеров, пирамидная симптоматика разной степени выраженности, спинальные симптомы (амиотрофии, фасцикуляции, арефлексия, нарушения глубокой чувствительности), деменция. В отдельных семьях отмечены атрофия зрительных нервов, дегенерация сетчатки, катаракта.
Иногда зрительные нарушения могут стать началом манифестации болезни и на много лет опередить появление неврологической симптоматики.
Продолжительность жизни больных от момента манифестации не превышает 10-15 лет. Причина смерти — инфекционные осложнения.
Основные критерии клинического диагноза: дебют в возрасте 30-40 лет; мозжечковая атаксия, дизартрия, экстрапирамидные симптомы (тремор, миоклонии, торсионно-дистонические гиперкинезы), глазодвигательные нарушения, дисфагия и дисфония, расстройства сфинктеров, деменция; неуклонное прогрессирование в течение всей болезни.
При КТ мозга наблюдается истончение средней ножки мозжечка, расширение субарахноидального пространства полушарий и червя мозжечка, расширение большой цистерны, 4-го желудочка, боковых желудочков и субарахноидального пространства больших полушарий мозга. При МРТ дополнительно визуализируются атрофия моста и
продолговатого мозга. В настоящее время возможна прямая ДНКдиагностика, основанная на идентификации:
• гена болезни SCA1 (кодирует белок — атаксин 1) в локусе хромосомы 6 (6р22-23); болезнь проявляется при экспансии повтора CAG, равной 39-82 копиям;
• гена болезни SCA2 (кодирует белок — атаксин 2) в локусе хромосомы 12 (12q24.1); болезнь проявляется при экспансии повтора CAG, равной 36-64 копиям.
Спиноцеребеллярная атаксия, тип 3
СЦА, тип 3, или болезнь Мачадо-Джозефа, впервые описана в 70 годах XX в. в семьях португальского происхождения.
Дебютирует в возрасте от 20 до 60 лет. Выделяют четыре патологических фенотипа: первый проявляется преимущественно экстрапирамидными и пирамидными симптомами; второй характеризуется сочетанием мозжечковой атаксии, пирамидных и экстрапирамидных симптомов; третий — сочетание мозжечковой симптоматики и амиотрофии; четвертый — сочетание синдрома паркинсонизма с легкой мозжечковой симптоматикой, дистальной мотосенсорной невропатией и амиотрофией.
Выделяют основные и дополнительные (малые) диагностические критерии. К основным критериям относятся: мозжечковая атаксия, пирамидная симптоматика разной степени выраженности, периферические амиотрофии, экстрапирамидные расстройства (мышечная дистония, синдром паркинсонизма). К малым критериям относятся: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, подергивание мышц лица и языка при целенаправленных движениях (напоминают крупные фасцикуляции), «выпученные глаза» или широко раскрытые глазные щели с неподвижными, фиксированными глазными яблоками (обусловлено офтальмоплегией и ретракцией верхних век).
Продолжительность заболевания около 20 лет. Больные умирают от инфекционных осложнений.
При КТ и МРТ мозга наблюдается выраженное расширение 4-го желудочка и относительная сохранность коры полушарий, червя мозжечка и варолиева моста (даже при многолетнем течении болезни).
Ген болезни локализован на хромосоме 14 (14q32.1), кодирует белок-атаксин. Болезнь проявляется при наличии 55-84 копий повтора CAG.
Спиноцеребеллярная атаксия, тип 6
СЦА, тип 6, или наследственная пароксизмальная церебелляр-
ная атаксия, в одних случаях сочетается с эпизодической атаксией, а в других случаях — с семейной гемиплегической мигренью. Заболевание характеризуется поздним дебютом, мягким течением и медленным прогрессированием (длится 20-30 лет).
Клиническая симптоматика включает: мозжечковую атаксию, нистагм, скандированную речь, легкое снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности. Постепенно пациенты утрачивают способность к самостоятельному передвижению, позднее у них развивается парез гортани.
При МРТ мозга обнаруживается атрофия мозжечка и спинного мозга. При морфологическом исследовании — значительная потеря клеток Пуркинье и (в меньшей степени) гранулярных клеток, нейронов зубчатого ядра и нижних олив.
При этом заболевании наблюдается достоверно значимая обратная корреляция между возрастом начала болезни и величиной экспансии повтора CAG. Вместе с тем, в отличие от других БЭ здесь нет прямой связи между дополнительной экспансией мутантного аллеля и феноменом антиципации.
Ген болезни САСNL1А4 локализован в хромосоме 19 (19р13); он кодирует белок САСNА1А.
Болезнь проявляется при наличии 21-33 копий повтора CAG. В этой же области хромосомы 19 (19р13) картированы еще два гена, связанных с семейными нейродегенеративными нарушениями. Первый ген отвечает за развитие наследственной пароксизмальной церебеллярной атаксии (НРСА) или эпизодической атаксии (ЕА), характеризующейся нистагмом и периодическими приступами атаксии, продолжающимися от нескольких минут до нескольких часов (иногда дней).
Причем в перерывах между приступами сохраняется нормальная координация.
Частота и тяжесть приступов с возрастом уменьшаются. Приступы могут быть связаны с эмоциональным стрессом, приемом алкоголя, гипоксией и другими причинами.
При появлении симптомов атаксии часто развивается негемиплегическая мигрень.
При МРТ мозга обнаруживаются признаки церебеллярной атрофии.
Второй ген связан с семейной гемиплегической мигренью (FHM), при которой у пациентов с раннего детского возраста развиваются периодические приступы односторонней пульсирующей головной
боли. В некоторых семьях наблюдаются дегенеративные изменения мозжечка, клинически проявляющиеся атаксией, нистагмом, вестибулярными нарушениями, сходными с таковыми при НРСА/ ЕА. Перекрывание симптомов этих двух заболеваний позволило высказать предположение об их аллельной природе, а периодичность приступов указывала на возможность дефекта гена, кодирующего один из ионных каналов клетки.
В некоторых семьях у родственников больных наблюдалось перекрывание симптомов, характерных для всех трех приведенных выше форм заболеваний. Например, в одной из семей с диагнозом «эпизодическая атаксия» симптомы заболевания у разных пациентов варьировали от изолированного нистагма до тяжелой прогрессирующей церебеллярной атаксии. При этом обнаружилась экспансия повтора CAG в мутантном аллеле гена, где было 23 копии триплета, однако точковые мутации в кодирующей области гена САСNL1А4 отсутствовали. У другой семьи мутантный аллель CAG25 оказался связан с прогрессирующей церебеллярной атаксией, а аллель CAG20 ассоциирован с эпизодической атаксией.
В настоящее время считается, что небольшие экспансии CAG- повтора в гене САСNL1А4 являются мейотически нестабильными, и их мутации могут объяснить варьирующий полиморфизм признаков болезни у родственников из одной и той же семейной родословной.
Спиноцеребеллярная атаксия, тип 7
СЦА, тип 7 характеризуется сочетанием мозжечковой атаксии и прогрессирующей пигментной дегенерации сетчатки. В дальнейшем возможно развитие дисфагии вследствие констрикторных расстройств. Возраст начала болезни варьирует от 1,5 до 70 лет. Характерна антиципация, особенно выраженная при получении мутантного аллеля от отца. В этом случае болезнь дебютирует на 20 лет раньше в каждом последующем поколении. Но анализ характера наследования этого заболевания часто осложняется получением больными мутантного аллеля от матери, что указывает на возможность селективного отбора, направленного против аллелей, проявляющихся большой экспансией, которая происходит на уровне зародышевых клеток или ранних зародышей.
При длине CAG-повторов более 59 копий болезнь дебютирует с ухудшения зрения, тогда как при меньших значениях количества копий CAG-повторов первым симптомом является атаксия.
Спиноцеребеллярная атаксия, тип 17
СЦА, тип 17 — это аутосомно-доминантная форма с хорошо
изученным патогенезом. В ее основе лежит механизм аномального взаимодействия проникших в клеточное ядро молекул, содержащих протяженные полиглутаминовые тракты, с регуляторами транскрипции, что нарушает экспрессию генов. Причина — белок ТВР, являющийся субъединицей транскрипционного фактора D, входящего в состав белкового комплекса РНК-полимеразы II (TFIID), который необходим для экспрессии большинства генов.
Как известно, РНК-полимераза II участвует в синтезе РНК на матрице ДНК, но самостоятельно она не способна узнавать промоторные области генов. Для этого существуют факторы транскрипции, последовательно связывающиеся с промотором и образующие ОИК, кэп-сайт (см. главу 3). При данном заболевании первым в этом комплексе стоит TFIID, сформированный из белка ТВР. В N-концевой области молекулы данного белка расположен протяженный полиглутаминовый повтор, определяющий ДНК-связывающую активность С-концевой области молекулы.
ТВР-белок в комплексе с ТАТА-боксом приобретает специфическую пространственную структуру (седловидную форму), в которой вогнутая внутренняя часть контактирует с ДНК, а внешняя выпуклая часть — с субъединицами комплекса TFIID, которые являются ТВР-ассоциированными факторами транскрипции. Нарушения нормальной пространственной структуры ТВР изменяют аффинность ТВР-ассоциированных факторов, что ведет к нарушениям экспрессии генов и клеточной гибели.
Хорея Гентингтона
Хорея Гентингтона известна с 1872 г. Она относится к тяжелой нейродегенеративной патологии, наследуемой по аутосомнодоминантному типу с полной пенетрантностью. Ген болезни локализован в хромосоме 4 (4р16.3). Он кодирует белок — гентингтин, аномально взаимодействующий с транскрипционными факторами при его проникновении в клеточное ядро. В норме молекулы гентингтина не вступают во взаимодействие с репрессором транскрипции N-CoR, в то время как молекулы белка с экспансией полиглутаминового тракта связывают этот репрессор. Болезнь проявляется при количестве копий повтора CAG, равном 36-121. Клинические признаки включают триаду симптомов: гиперкинезы, деменция, психические расстройства. Выделяют гиперкинетический (90\% случаев) и кинетикоригидный (10\%) варианты болезни. Первый вариант характеризуется нарастающими гиперкинезами, манифестацией
заболевания в четвертом-пятом десятилетиях жизни и заканчивается смертью через 15-20 лет после появления первых признаков. Второй вариант (болезнь Вестфаля) возникает в первом-втором десятилетиях жизни, проявляется мышечной ригидностью, контрактурами, тремором рук, атаксией, миоклонией, пирамидными симптомами, но гиперкинезов при этом нет. Наследственная передача в этом случае идет исключительно по линии отец-сын.
Болезни экспансии, связанные с полиаланиновыми трактами
Блефарофимоз и эпикант
Блефарофимоз и эпикант в сочетании с другими глазными аномалиями (короткая и узкая глазная щель, неправильный рост ресниц, микрокорнеа, миопия высокой степени и иногда — микрофтальмия, ювенильная катаракта) — это редкое заболевание с аутосомнорецессивным типом наследования. Ген болезни FOXL2 локализован в хромосоме 3(3q23). Он обусловливает развитие патологического фенотипа при количестве копий повтора GCG, равном 15-30.
Клайдокраниальная дисплазия
Клайдокраниальная дисплазия (черепно-ключичный дизостоз) известна с 1897 г.
Минимальные диагностические признаки: аплазия ключицы или ее части, поздние: закрытие родничков, оссификация черепных швов и прорезывание зубов.
Клинически синдром представляет собой генерализованную скелетную дисплазию. Это длительно незакрывающиеся (открытые) черепные швы и роднички, что ведет к чрезмерному развитию лобных, височных и затылочных бугров, наличию вормиевых костей.
Созревание скелета замедлено. Отмечается отставание в росте. Характерны: укорочение средних фаланг 5 пальца кисти, дополнительные эпифизы 2 и 5 метакарпальных костей, широкое лонное сочленение, аномалии позвонков и ребер, сколиоз, узкая грудная клетка, повышенная ломкость костей. Патология зубов включает гипоплазию эмали и кариес.
Описаны глухота, расщелина нёба и сирингомиелия.
Ген болезни RUNX2 локализован в хромосоме 6 (6р21). Болезнь проявляется при 17-27 копиях повторов GCA и GCT.
Окулофарингеальная мышечная дистрофия
ОФМД обусловлена кодирующим повтором GCG c изменяю-
щейся длиной. Это легкая по течению форма заболевания. Она выявляется у гетерозигот, но у них, как правило, отсутствуют выраженные клинические проявления, что можно объяснить состоянием премутации, ибо количество GCG-повторов не превышает 6 (соответствует нормальному значению). В случаях, когда число повторов GCG увеличивается от 7 до 13 копий, наблюдается возрастание протяженности полиаланинового тракта, расположенного в N-конце поли (А)-связывающего белка РАВР2, что обусловливает развитие тяжелой доминатной формы заболевания, которая начинает проявляться уже при экспансии, равной семи повторам. Частота аллеля (GCG)7 в нормальной популяции не превышает 2\%. У гетерозигот (GCG)6 / (GCG)7 нет признаков ОФМД, тогда как у гомозигот (GCG)7 / (GCG)7 развивается аутосомно-рецессивная форма болезни.
Таким образом, аллель GCG7 выступает в роли модификатора как доминантно, так и рецессивно наследуемых патологических фенотипов.
Рука-нога-генитальный синдром
Рука-нога-генитальный синдром развивается у женщин, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Патологический фенотип включает комплекс врожденных нарушений развития: аномалии кистей (клинодактилия мизинца, укорочение метакарпальных костей, дислокация большого пальца; аномалии стоп (маленькие размеры, большой палец меньше других вследствие укорочения метатарзальной кости); аномалии внутренних половых органов (удвоение тела или шейки матки, перегородки влагалища).
Ген болезни NOXA13 локализован в хромосоме 17 (17р15). Он обусловливает развитие заболевания при количестве копий повтора GCA, равном 18-26.
Семейная алобарная голопрозэнцефалия
Семейная алобарная голопрозэнцефалия или аринэнцефалия встречается с частотой 1:16 тыс. человек, характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Дети нежизнеспособны. Наблюдаются неразделение конечного мозга на сферы, двусторонние расщелины губы и нёба, отсутствие фильтра, гипотелоризма. В тяжелых случаях выявляются цебоцефалия и циклопия. На рентгенограмме: отсутствие мозолистого тела, единая вентрикулярная полость, свободно сообщающаяся с субарахноидальным простран-
ством. Другие морфологические изменения: отсутствие обонятельных луковиц, обонятельного тракта и пластинок, гипоплазия гиппокампа; крупные извилины, деформация передней черепной ямки.
Ген болезни ZIC2 локализован в хромосоме 13 (13q32). Болезнь проявляется при 15-25 копиях повторов GCA и GCT.
Синдром врожденной центральной гиповентиляции
СВЦГ проявляется в виде альвеолярной гиповентиляция и врожденной гиповентиляции. Первая форма редко диагностируется, проявляется как апноэ во время сна, характеризуется снижением насыщения крови кислородом при сохранности двигательной (механической) функции легких. Объясняется нарушением чувствительности рецепторов к кислороду и углекислоте.
При этой форме выделяют первичный (идиопатический) тип и вторичный тип — результат неврологического поражения. Основными жалобами являются: частые пробуждения, ощущение невысыпания и головные боли по утрам. Лечение разработано недостаточно.
Вторая форма — еще более редкое состояние. Это наблюдаемые с первых месяцев жизни нарушения легочной вентиляции; проявляются во время сна. С возрастом у больных детей происходит постепенное «дозревание» хеморецепторных систем, и считается, что с 4-5 лет такие больные уже не требуют обязательной госпитализации в случае респираторной инфекции. Эта форма центральной гиповентиляции нередко сопровождает другие наследственные болезни (болезнь Гиршпрунга, нейробластома). Ген PNOX2B локализован в локусе 4р12. Болезнь проявляется при количестве копий повтора GCG, равном 25-29.
Синполидактилия
Синполидактилия — это синдром полидактилии (лишние пальцы), сочетающийся с синдактилией (сросшиеся пальцы). Встречается чаще других аномалий развития пальцев. Количество лишних пальцев — от одного (шестипалость) до трех (восьмипалость) и даже пяти (десятипалость). Добавочные пальцы имеют либо все элементы фаланг, либо только их часть; обычно они прикрепляются по краям кисти и стопы либо в области II-IV пальцев. У больных часто выявляются другие БАР и МАР.
Ген болезни NOXD13 локализован в хромосоме 2 (2q31). Развитие патологического фенотипа — при количестве копий повтора CAG, равном 22-29.
Х-сцепленная умственная отсталость в сочетании с дефицитом гормона роста
Х-сцепленная УО в сочетании с дефицитом гормона роста описана H. Renpenning в 1953 г. Болезнь характеризуется тяжелой УО, микроцефалией, скошенным лбом, маленькими яичками, пре- и постнатальной задержкой роста (вследствие дефицита СТГ).
Ген болезни SOX3 локализован в Х-хромосоме (Xq26.3), его патологическое действие проявляется при количестве копий повтора GGG, равном 15-26.
Х-сцепленная умственная отсталость в сочетании с инфантильными спазмами
Х-сцепленная УО в сочетании с инфантильными спазмами — синдром, описанный в 1891 г. Ч. Вестом. Это заболевание детского возраста встречается с частотой 1:4,5-10 тыс. человек. Болеют преимущественно мальчики (60\% случаев). Характерны: кратковременные серии пароксизмов с вовлечением сгибательных групп мышц (аксиальных), прогрессирующее нарушение психоневрологических функций и резистентность к терапии. Могут выявляться как криптогенные, так и симптоматические инфантильные спазмы, в том числе при первом типе спазмов отсутствует четкая причина болезни, наблюдается нормальное нервное и психическое развитие ребенка; до начала манифестации спазмов нет других типов приступов; не обнаруживается симптоматика при КТ и МРТ мозга.
При втором типе спазмов этиология известна. Это могут быть: хромосомный синдром, ВПР мозга, дисгенезии мозга, нейрокожные синдромы, НБО, а также неспецифические пренатальные повреждения мозга, связанные с патологией беременности, перинатальные гипоксические (ишемические) поражения мозга, травмы, опухоли и постнатальные инфекции. Характерна задержка нервно-психического развития до начала приступов, нередки признаки поражения, выявляемые при КТ и МРТ мозга.
Ген болезни ARX локализован в локусе Хр22.13. Патологический фенотип проявляется при количестве повторов GCG, равном 12-23 копиям.
Следует отметить, что с геном ARX могут ассоциироваться и другие болезни: неспецифическая УО при инсерции GCG 2 и мутации гуанина G286S (856 G >A); УО при делеции: 429 del 24; лиссэнцефалия (420- 451 del 32); УО при синдромах Веста и Партингтона (429-452 del 24).