При развитии иммунного ответа разные клетки взаимодействуют друг с другом. Известны как минимум 2 механизма такого взаимодействия:
• адгезия клеток: мембранные молекулы одной клетки комплементарно связываются с мембранными молекулами другой клетки, что приводит к межклеточному контакту;
• взаимодействие при помощи медиаторов: клетка секретирует особые растворимые молекулы (медиаторы), рецепторы к которым присутствуют на мембранах других клеток. При связывании рецептора с лигандом реализуется тот или иной биологический эффект. Медиаторы, участвующие в развитии иммунного ответа, называют цитокинами и хемокинами.
Молекулы межклеточной адгезии
К молекулам межклеточной адгезии относят селектины, адрессины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов и ряд других.
• Селектины — трансмембранные белки на поверхности лимфоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов. Общим для них является наличие во внеклеточной части лектиноподобного домена, способного комплементарно связывать сахара.
• Адрессины — муциноподобные молекулы на мембране эндотелиоцитов — лиганды для селектинов. Селектины и адрессины обеспечивают селективную адгезию клеток к стенке сосуда, необходимую для их экстравазации и дальнейшего проникновения в очаг поражения.
• Интегрины — гетеродимерные белки, состоящие из крупной а-цепи и меньшей по размеру р-цепи.
◊ LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated antigen — антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов) — наиболее важный интегрин для активации любого T-лимфоцита, так как антитела к LFA-1 способны блокировать активацию как наивных, так и покоящихся T-клеток. Однако анализ врождённых генетических дефектов молекул адгезии пока-
зывает, что другие интегрины (например, CD2) способны компенсировать отсутствие LFA-1.
◊ VIA (Very Late Activation antigens — очень поздние антигены активации). Эти интегрины экспрессируются T-лимфоцитами на 2-4-е сутки после активации и имеют наибольшее функциональное значение для проникновения уже стимулированной T-клетки в очаг воспаления, где ей надлежит организовать элиминацию антигена.
• ICAM (InterCellular Adhesion Molecules — молекулы межклеточной адгезии) относят к суперсемейству иммуноглобулинов.
◊ Взаимодействие молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1 на клетках эпителия тимуса с комплементарными им молекулами CD2 и LFA-1 на тимоцитах необходимо для удержания последних в тимусе в процессе их дифференцировки.
◊ Наивные T-лимфоциты в T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов взаимодействуют с АПК при помощи LFA-1, CD2 и ICAM-3 на T-клетках и ICAM-1, ICAM-2, LFA-1 и LFA-3 на АПК. Этого взаимодействия достаточно для запуска пролиферации распознавших антиген T-лимфоцитов и дифференцировки их в лимфоцитыэффекторы.
Данные по отдельным молекулам адгезии приведены в табл. 4-1. Таблица 4-1. Молекулы адгезии клеток
| |
Молекула
|
Экспрессия
|
Лиганды
|
Селектины (начинают взаимодействие между лейкоцитом и другими клетками)
| |
L-селектин (CD62L)
|
Наивные лимфоциты, некоторые лимфоциты памяти, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы
|
Углеводы
| |
P-селектин (CD62P)
|
Активированный эндотелий, тромбоциты
|
PSGL-1
| |
Е-селектин (CD62E)
|
Активированный эндотелий
|
Сиалил-Lewisx, PSGL-1
|
Муциноподобные сосудистые адрессины (связывают L-селектин при инициации взаимодействия лейкоцита с другими клетками)
| |
CD34
|
Эндотелий, СКК
|
L-селектин
| |
GlyCAM-1
|
Высокий эндотелий венул
|
L-селектин
| |
MadCAM-1
|
Эндотелий венул в слизистых оболочках
|
L-селектин, α4β7-интегрин
|
Интегрины (связывают молекулы адгезии на клетках и молекулы внеклеточного матрикса)
| |
αLβ2 (LFA-1; CD11a/CD18)
|
Моноциты, макрофаги, T-лимфоциты, Дк, нейтрофилы
|
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3
| |
αMβ2 (Mac-1; CR3;
CD11b/ CD18)
|
Нейтрофилы, моноциты, макрофаги
|
ICAM-1, ICAM-2, iC3b, фибронектин
| |
αXβ2 (CR4; CD11c/CD18)
|
ДК, макрофаги, нейтрофилы
|
ICAM-1, iC3b, фибронектин
| |
α4β1 (VLA-4; CD49d/CD29)
|
Лимфоциты, моноциты, макрофаги
|
VCAM-1, MadCAM-1
| |
a5β1 (VLA-5; CD49e/CD29)
|
Моноциты, макрофаги
|
Фибронектин
| |
α4β7
(CD49d/p7)
|
Лимфоциты
|
MadCAM-1
| |
αEβ7
(CD103/p7)
|
Внутриэпителиальные лимфоциты
|
E-кадгерин
|
Суперсемейство иммуноглобулинов. Лиганды для интегринов
| |
CD2 (LFA-2)
|
T-лимфоциты
|
LFA-3
| |
ICAM-1 (CD54)
|
Лимфоциты, ДК, активированный эндотелий
|
LFA-1, Mac-1
| |
ICAM-2 (CD102)
|
«Спокойный» эндотелий,
ДК
|
LFA-1
| |
ICAM-3 (CD50)
|
Лимфоциты
|
LFA-1
| |
LFA-3 (CD58)
|
Лимфоциты, АПК
|
CD2
| |
VCAM-1 (CD106)
|
Активированный эндотелий
|
VLA-4
Цитокины
Взаимодействия, опосредованные цитокинами, более динамичны и оперативны, чем адгезивные. Для цитокинов характерны общие свойства.
• Разные типы клеток могут продуцировать одноимённые цитокины и экспрессировать рецепторы для них.
• Действие цитокинов избыточно, «многословно», «чрезмерно». С одной стороны, разные цитокины могут вызывать внешне одинаковые реакции клеток, с другой — каждый цитокин индуцирует в разных клетках различные биологические эффекты.
• Цитокины в подавляющем большинстве случаев — близкодействующие медиаторы, обусловливающие локальные взаимодействия клеток в очагах развития процессов в тканях.
◊ В зависимости от клетки-мишени выделяют аутокринные эффекты (действуют на саму клетку, секретировавшую цитокин) и паракринные эффекты (действуют на другие рядом расположенные клетки) цитокинов.
◊ Эндокринные (дистантные, или системные) эффекты проявляются, когда цитокин достигает клетки-мишени, циркулируя с кровью. У здоровых людей в крови обычно удаётся обнаружить множество различных цитокинов, включая интерфероны, но в концентрациях, не превышающих несколько пикограмм (10-12 г) в миллилитре. Системное действие выявлено в основном для четырёх цитокинов: ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 и M-CSF при тяжёлой патологии типа септического шока и опосредовано через гипоталамус и печень.
• Большинство цитокинов не депонируется в клетках, а синтезируется импульсно («по запросу»), начиная с транскрипции мРНК цитокина с соответствующего гена. Хотя небольшие количества ФНОα или других цитокинов могут депонироваться в гранулах нейтрофилов, тромбоцитов и тучных клеток.
• Матричная РНК цитокинов — короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой: они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию, но непродолжительное время.
• Каскадность действия цитокинов выражается в том, что под влиянием одного цитокина клетка может начать вырабаты-
вать другие (или тот же самый). Это приводит к усилению биологических эффектов.
• Каскад цитокинов саморегулируется — клетка, начавшая продуцировать активационные цитокины, через несколько часов или суток переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует ингибиторные рецепторы либо рецепторы для сигналов к апоптозу.
По функциональному назначению выделяют 5 основных групп цитокинов.
• Гемопоэтические цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку всех клеток кроветворной системы. К ним относят колониестимулирующие факторы — CSF (Colony Stimulating Factors) для гранулоцитарно/моноцитарной клеткипредшественника (GM-CSF), для предшественника моноцитов (M-CSF), для предшественника гранулоцитов (G-CSF); эритропоэтин, тромбопоэтин, ИЛ-3 (мульти-CSF), ИЛ-5 (CSF для эозинофилов), ИЛ-7 (CSF для лимфоцитов), фактор стволовых клеток — SCF (Stem Cell Factor, его второе название «c-kit-лиганд»). К гемопоэтинам относят и ИЛ-1а (второе название — гемопоэтин-1), так как он поддерживает рост самых ранних клеток-предшественников кроветворения. Негативные регуляторы гемопоэза — ФНОа и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Хемокин MIPα ингибирует ранние клетки-предшественницы гемопоэза.
• Первичные провоспалительные цитокины (цитокины врождённого иммунитета) — ИЛ-1α, ИЛ-1β, ФНОα и ИЛ-6. Они чрезвычайно плейотропны и действуют на клетки близлежащих тканей. Их продуцируют главным образом макрофаги и ДК покровных структур в очаге внедрения патогена. ИЛ-1 и ФНОа действуют преимущественно локально (если нет септического заражения крови), а ИЛ-6 индуцирует биосинтез белков острой фазы в печени.
• Иммунорегуляторные цитокины — регулируют пролиферацию и дифференцировку T- и B-лимфоцитов и NK-клеток в периферических лимфоидных органах и тканях. В первую очередь их продуцируют активированные профессиональные АПК (макрофаги и ДК) и сами лимфоциты. К этой группе относят ИЛ-2 (митоген для лимфоцитов), ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФНγ.
• Цитокины — медиаторы воспаления, являются продуктами активированных T-лимфоцитов и вызывают активацию лейкоцитов общевоспалительного назначения: ИФНγ (активатор макрофагов и NK-клеток), ИЛ-5 (стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, а также индуцирует и активирует эозинофилы); лимфотоксины (активаторы нейтрофилов), в частности лимфотоксин-α (ФНОР), обеспечивающий образование воспалительных гранулём in vivo.
• Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины. К ним относят ИЛ-10 (продуцируемый макрофагами и ингибирующий макрофаги) и ТФРβ (продуцируемьгй активированными CD4+ T-лимфоцитами и ингибирующий дальнейшую пролиферацию лимфоцитов). Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 — цитокины, ингибирующие макрофаги, а также в некоторых процессах выступающие в качестве противовоспалительных.
В табл. 4-2 приведена краткая характеристика некоторых цитокинов.
Таблица 4-2. Функции цитокинов
| |
Цитокин
|
Клетки-продуценты
|
Мишени
|
Эффекты
| |
ИЛ-1α, ИЛ-1β
|
Моноциты, макрофаги, ДК, NK-клетки, B-лимфоциты, эндотелиальные клетки
|
Клетки сосудистой системы, гипоталамуса, печени
|
Вызывает воспалительные сосудистые реакции, повышение температуры, индукцию секреции белков острой фазы
| |
ИЛ-2
|
Т-лимфоциты
|
Лимфоциты
|
Стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, может вызывать индуцированную активацией смерть клеток (AICD)
| |
ИЛ-3
|
Т-лимфоциты, кератиноциты, NK-клетки, моноциты, тучные клетки, эндотелиальные клетки
|
Макрофаги, мегакариоциты, эозинофилы, тучные клетки, СКК
|
Множественный колониестимулирующий фактор, направляет дифференцировку СКК в сторону миелоидного ряда, стимулирует пролиферацию всех клеток миелоидного ряда
| |
ИЛ-4
|
Тh2-лимфоциты, тучные клетки
|
В- и
CD4+ Т-лимфоциты
|
Стимуляция пролиферации тимоцитов и их дифференцировки в Тh2-лимфоциты, стимуляция экспрессии МНС-II в В-лимфоцитах и переключение класса иммуноглобулинов на IgG1 и IgE
| |
ИЛ-5
|
Тh2-лимфоциты, тучные клетки
|
Эозинофилы, B-лимфоциты (у мышей)
|
Дифференцировка и активация эозинофилов, стимуляция пролиферации В-лимфоцитов и переключение класса иммуноглобулинов на IgA
| |
ИЛ-6
|
Макрофаги, эндотелиальные клетки и многие другие типы нормальных и опухолевых клеток
|
Гепатоциты, B-лимфоциты, плазматические клетки, CD4+ Т-лимфоциты, моноциты
|
Индукция секреции белков острой фазы, дифференцировка и выживание В-клеток, активация Т-лимфоцитов и дифференцировка их в Тh17-клетки
| |
ИЛ-7
|
Строма тимуса и костного мозга, эпителиальные клетки кишечника
|
Предшественники В-лимфоцитов, Т-лимфоциты, мегакариоциты, NK-клетки, моноциты
|
Направляет дифференцировку СКК в сторону лимфоидного ряда, стимулирует пролиферацию про-, пре-В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, инициирует процесс VDJ-рекомбинации |3TCR, стимулирует выработку воспалительных цитокинов моноцитами
| |
ИЛ-8 (хемокин CXCL8)
|
Моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки
|
Нейтрофилы, наивные Т-лимфоциты
|
Вызывает мобилизацию, активацию и дегрануляцию нейтрофилов, а также ангиогенез и хемотаксис лимфоцитов
| |
ИЛ-9
|
CD4+ Т-лимфоциты (Th9)
|
Тимоциты, Т- и B-лимфоциты, тучные клетки
|
Стимулирует пролиферацию и ингибирует апоптоз тимоцитов, стимулирует переключение классов антител на IgGl и IgE, участвует в развитии аллергического воспаления
| |
ИЛ-10
|
CD4+ Т- и В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки СПИД-ассоциированной лимфомы
|
Тh1, цитотоксические Т-лимфоциты, B-лимфоциты, антигенпрезентирующие клетки
|
Стимулирует дифференцировку B-лимфоцитов и экспрессию ими МНС-II, стимулирует пролиферацию и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает экспрессию МНС-II и продукцию цитокинов макрофагами, моноцитами и ДК, ингибирует секрецию Тh1 цитокинов
| |
ИЛ-11
|
Строма костного мозга
|
B-лимфоциты, гепатоциты, мегакариоциты, адипоциты
|
Индуцирует секрецию белков острой фазы, стимулирует пролиферацию клеток-предшественников мегакариоцитов и эритроцитов, ингибирует дифференциацию адипоцитов
| |
ИЛ-12
|
B-лимфоциты, макрофаги, ДК
|
NK-клетки,
CD4+ Т-лимфоциты
(Тh1 и Th2)
|
Вызывает дифференцировку Тh1-клеток, ингибирует развитие Th2-лимфоцитов, стимулирует секрецию цитокинов ТЫ- (ФНОр и ИФНу) и NK-клетками (ФНОα), усиливает цитотоксическую активность NK-клеток и ЦТЛ, участвует в аутоиммунном воспалении
| |
ИЛ-13
|
CD4+ Т-лимфоциты (у мышей Тh2-лимфопиты), тучные клетки
|
Макрофаги, B-лимфоциты, эпителиальные клетки кишечника
|
Подавляет активность макрофагов и секрецию ими провоспалительных цитокинов и хемокинов, вызывает пролиферацию и дифференцировку активированных В-лимфоцитов, стимулирует переключение классов антител на IgGl и IgE, стимулирует сокращение гладких мышц кишечника и выработку слизи эпителиальными клетками, что способствует удалению гельминтов, выступает в роли медиатора аллергического воспаления
| |
ИЛ-14
|
Т-лимфоциты, клетки некоторых В-лимфоцитарных опухолей
|
В-лимфоциты
|
Контролирует рост и пролиферацию как нормальных, так и опухолевых В-лимфоцитов
| |
ИЛ-15
|
Т- и B-лимфоциты, моноциты, макрофаги, NK-клетки, ДК
|
Т-лимфоциты
|
Важен для противоопухолевого иммунитета, стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, вместе с ИЛ-2 регулирует баланс и активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует NK-клетки
| |
ИЛ-16
|
CD8+ Т-лимфоциты
|
Т-лимфоциты, ДК, макрофаги, моноциты, эозинофилы
|
Хемоаттрактант и активатор для клеток, экспрессирующих CD4+, — Т-лимфоцитов, ДК, макрофагов, моноцитов, эозинофилов; ингибирует репликацию ВИЧ, участвует в развитии хронического воспаления
| |
ИЛ-17
|
Т-лимфоциты (Тh17)
|
Эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты
|
Стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов, хемокинов и простагландинов эпителиальными и эндотелиальными клетками, фибробластами; стимулирует ангиогенез; участвует в развитии аутоиммунного и аллергического воспаления
| |
ИЛ-18
|
Макрофаги, ДК, эпителиальные клетки
|
Thl, NK-клетки, В-лимфоциты
|
Воспалительный цитокин, вызывающий активацию клеточного иммунного ответа, стимулирует секрецию ИФНу Т-лимфоцитами и NK-клетками, усиливает продукцию IgG2a В-лимфоцитами, стимулирует ангиогенез
| |
ИЛ-19
|
Активированные моноциты
|
Кератиноциты, Т-лимфоциты
|
Гомолог ИЛ-10, вызывает сдвиг баланса цитокинов Thl/Th2 в сторону Th2, активирует кератиноциты
| |
ИЛ-20
|
Активированные кератиноциты, моноциты
|
Кератиноциты
|
Гомолог ИЛ-10, аутокринный фактор кератиноцитов, вызывающий их пролиферацию и дифференцировку; участвует в развитии воспалительных процессов в коже
| |
ИЛ-21
|
CD4+ Т-лимфоциты
|
NK-клетки, ЦТЛ, В-лимфоциты
|
Стимулирует пролиферацию стволовых клеток, Т- и В-лимфоцитов, вызывает активацию В-лимфоцитов, стимулирует секрецию ИФНу NK-клетками, участвует в развитии аутоиммунного воспаления
| |
ИЛ-22
|
Т-лимфоциты, тучные клетки
|
Печень,
Тh2-лимфоциты
|
Воспалительный цитокин, индуцирующий секрецию белков острой фазы; ингибирует секрецию ИЛ-4 Th2-лимфоцитами
| |
ИЛ-23
|
Активированные ДК
|
Т-лимфоциты памяти
|
Стимулирует секрецию ИФНу Т-лимфоцитами, вместе с ТФР|3 и ИЛ-6 инициирует дифференцировку Тh17-клеток
| |
ИЛ-24
|
Моноциты, макрофаги, Тh2-лимфоциты
|
Эндотелиальные клетки
|
Гомолог ИЛ-10, обладает противоопухолевой активностью за счёт подавления ангиогенеза и индукции апоптоза в опухолях
| |
ИЛ-25
|
Тh2-лимфоциты, тучные клетки
|
Тh2-лимфоциты
|
Индуцирует секрецию цитокинов Тh2-лимфоцитами — ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, что, в свою очередь, приводит к активации эозинофилов
| |
ИЛ-26
|
Т-лимфоциты
|
Эндотелиальные клетки
|
Усиливает секрецию ИЛ-8 и ИЛ-10 эндотелиальными клетками
| |
ИЛ-27
|
Активированные АПК
|
CD4+ Т-лимфоциты,
некоторые
В-лимфоциты
|
Пролиферация наивных CD4+ Т-лимфоцитов, стимуляция образования ИФНу, синергизм с ИЛ-12
| |
ИЛ-28
|
Моноциты, макрофаги
|
—
|
Интерферон типа III с противовирусной активностью
| |
ИЛ-29
|
Моноциты, макрофаги
|
—
|
Интерферон типа III с противовирусной активностью
| |
ИЛ-31
|
Тh2-лимфоциты
|
Моноциты, эпителиальные клетки, кератиноциты
|
Провоспалительный цитокин, индуцирующий секрецию других провоспалительных цитокинов в коже
| |
ИЛ-32
|
Т-лимфоциты в состоянии апоптоза, эпителиальные клетки, NK-клетки
|
Макрофаги, моноциты, NK-клетки
|
Индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами
| |
ИЛ-33
|
Эндотелиальные клетки
|
Тh2-лимфоциты
|
Стимулирует Тh2-лимфоциты
к продукции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13
| |
ИЛ-34
|
Экспрессируется в селезёнке, коже, мозге
|
Макрофаги, моноциты
|
Стимулирует пролиферацию и выживание моноцитов и макрофагов посредством взаимодействия с рецептором для CSF-1
| |
ИЛ-35
|
Treg (Foxp3+)
|
Treg, Тh17
|
Противовоспалительный цитокин, стимулирующий наработку Treg и подавляющий дифференцировку ТЫ7
| |
ИФНα
|
Макрофаги, ДК
|
NK-клетки
|
Интерферон типа I с противовирусным эффектом; усиливает экспрессию MHC-I, активирует NK-клетки
| |
ИФНβ
|
Фибробласты
|
NK-клетки
|
Интерферон типа I с противовирусным эффектом; усиливает экспрессию MHC-I, активирует NK-клетки
| |
ИФНγ
|
Th1-, NK-,
CD8+ Т-лимфоциты,
В-лимфоциты
|
Моноциты, макрофаги,
В-лимфоциты,
Тh2-лимфоциты
|
Интерферон типа II с противовирусным и противоопухолевым эффектом; активирует макрофаги, стимулирует АПК, усиливая экспрессию MHC-I и МНС-II, стимулирует переключение классов антител на IgG2a, подавляет активность Тh2-лимфоцитов, подавляет васкуляризацию
| |
GM-CSF
|
Фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги, CD4+ Т-лимфоциты, клетки миелолейкозов
|
СКК, клетки миелоидного ряда, эндотелиальные клетки
|
Стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов и моноцитов, хемоаттрактант для нейтрофилов, усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, вызывает созревание ДК, индуцирует экспрессию CD 11а и CD11c
| |
G-CSF
|
Моноциты, макрофаги, нейтрофилы, фибробласты, эндотелиальные клетки, клетки миелолейкозов
|
СКК, гранулоциты, клетки плаценты
|
Стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов
| |
M-CSF
|
Моноциты, гранулоциты, фибробласты и эндотелиальные клетки
|
СКК, моноциты, гранулоциты, клетки плаценты
|
Стимулирует пролиферацию предшественников моноцитов, активирует моноциты и макрофаги и вызывает секрецию ими провоспалительных цитокинов
| |
SCF
|
Фибробласты и клетки стромы костного мозга
|
Стволовые клетки костного мозга
|
Стимулируют пролиферацию СКК, выступает в роли хемоаттрактанта для клеток, экспрессирующих c-kit
| |
FLT3 лиганд
|
Фибробласты и клетки стромы костного мозга
|
Стволовые клетки костного мозга
|
Дифференцировка и выживание про-В-лимфоцитов в присутствии ИЛ-7, в комбинации с SCF и ИЛ-3 поддерживает размножение в культуре CKK
| |
ФНОα
|
В основном макрофаги, а также моноциты, NK-, Th1-клетки
|
Сосудистая система, печень, нейтрофилы и многие другие типы клеток
|
Вызывает кахексию и воспалительные сосудистые реакции, индуцирует секрецию белков острой фазы, активирует нейтрофилы, вызывает апоптоз многих типов клеток, обладает прямым противоопухолевым действием
| |
ФHOβ
|
Тh1-клетки, ЦТЛ
|
Многие типы клеток
|
Активность сходна с ФНОа, сильное противоопухолевое действие
| |
ТФРβ
|
Т-лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, многие опухолевые клетки
|
Многие типы клеток
|
Подавляет активацию иммунной системы, пролиферацию и эффекторные функции Т-лимфоцитов, ингибирует макрофаги и B-лимфоциты, вызывает переключение класса иммуноглобулинов на IgA; подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток, кератиноцитов, фибробластов, гепатоцитов; усиливает продукцию внеклеточного матрикса и снижает выработку протеаз, предотвращает рубцевание
| |
LIF
|
Эпителий тимуса и строма костного мозга
|
Макрофаги, моноциты
|
Вызывает дифференцировку лейкозных клеток в макрофаги, индуцирует секрецию белков острой фазы гепатоцитами
| |
MIF
|
Т-лимфоциты, многие опухолевые клетки
|
Макрофаги, многие другие клетки
|
Один из важных цитокинов, модулирующих взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов при развитии гиперчувствительности замедленного типа и клеточного иммунного ответа; вызывает активацию макрофагов и секрецию ими провоспалительных цитокинов; служит нейроэндокринным модулятором и антагонистом глюкокортикоидов; опосредует развитие хронических воспалительных процессов; предотвращает апоптоз опухолевых клеток
| |
BAFF (растворимая форма CD257)
|
Т-лимфоциты, макрофаги, ДК, активированные В-лимфоциты, В-клеточные лейкозы
|
В-лимфоциты
|
Фактор активации и дифференцировки B-лимфоцитов, продуцируется аутокринно и стимулирует пролиферацию активированных B-лимфоцитов, клеток хронического лимфолейкоза и множественной миеломы
| |
Онкостатин М
|
Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты
|
Эндотелиальные клетки, моноциты, фибробласты
|
Цитокин, обладающий про- и противовоспалительным действием, подавляет пролиферацию многих опухолевых клеток; в то же время служит фактором роста для клеток саркомы Капоши, активирует эндотелиальные клетки, стимулируя экспрессию ими селектинов и ИЛ-6, индуцирует секрецию белков острой фазы гепатоцитами, усиливает пролиферацию фибробластов
| |
Остеопонтин
|
Тh1, остеобласты, многие опухолевые клетки
|
CD4+ Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки
|
Участвует в процессах формирования костной ткани, стимулирует секрецию ИЛ-12 и ИФНγ в CD4+ Т-лимфоцитах, вызывает поляризацию иммунного ответа в Тh1, стимулирует ангиогенез, а также миграцию и адгезию многих типов клеток соединительной ткани
AICD (Activation-Induced Cell Death) — индуцированная активацией смерть клеток. LIF (Leukemia Inhibitory Factor) — фактор подавления лейкоза.
MIF (Macrophage migration Inhibitory Factor) — фактор подавления миграции макрофагов.
Хемокины
Среди цитокинов особое значение для иммуногенеза и модуляции воспаления имеют так называемые хемокины — небольшие (66-76 аминокислотных остатков) секреторные белки, регулирующие миграцию лейкоцитов. Кроме того, большинство хемокинов поддерживает ангиогенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани (регенерацию). В настоящее время известно не менее 50 хемокинов, в том числе многие факторы хемотаксиса моноцитов и ИЛ-8. Считают, что при соответствующих условиях любая клетка организма продуцирует те или иные хемокины. Хемокины способны связываться не только со своими лигандами на мембране клетки-мишени, но и с молекулами межклеточного матрикса, создавая в нём градиент концентрации по мере приближения к клетке-продуценту хемокина.
Эти хемоаттрактанты имеют структурное сходство, в том числе в расположении остатков цистеина, образующих дисульфидные мостики. На основании расположения первых двух цистеиновых остатков хемокины подразделяют на 4 семейства: CC, CXC, C и CX3C.
В табл. 4-3 приведена краткая характеристика некоторых известных на сегодняшний день хемокинов.
Таблица 4-3. Некоторые хемокины
| |
Хемокин
|
Клетки-продуценты
|
Рецепторы /мишени
|
Эффекты
|
Семейство С
| |
Лимфотактин (XCL1)
|
Т-лимфоциты (CD8+>CD4+)
|
XCR1 /тимоциты, NK-клетки
|
Миграция и дифференцировка лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
SCM-1 (XCL2)
|
Активированные Т-лимфоциты
|
XCR1 /тимоциты, NK-клетки
|
Хемотаксис лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие
|
Семейство СХС (ELR+)
| |
GROα (CXCL1)
|
Макрофаги, нейтрофилы, эпителиальные клетки
|
СХС R2/Heйтpофилы
|
Активация нейтрофилов
| |
GRОβ (CXCL2)
|
Моноциты и макрофаги
|
СХСR2/гранулоциты
|
Хемоаттрактант для нейтрофилов и базофилов
| |
GROγ (CXCL3)
|
Эндотелиальные клетки
|
СХСR2/моноциты
|
Миграция и адгезия моноцитов
| |
PF-4 (CXCL4)
|
Активированные тромбоциты
|
СХСRЗВ/нейтрофилы, фибробласты
|
Активация нейтрофилов, хемотаксис фибробластов; вызывает коагуляцию
| |
ENA-78 (CXCL5)
|
Эпителиальные клетки, эозинофилы
|
СХСR2/нейтрофилы
|
Активация и хемотаксис нейтрофилов, ангиогенез
| |
GCP-2 (CXCL6)
|
Фибробласты, эндотелиальные клетки
|
СХСR2/нейтрофилы
|
Хемотаксис нейтрофилов, ангиогенез; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
NAP-2 (CXCL7)
|
Активированные тромбоциты и моноциты
|
СХСR2/нейтрофилы, синовиальные клетки
|
Стимулирует ангиогенез и секрецию плазминогенного активатора синовиальными клетками, активацию и дегрануляцию нейтрофилов
| |
ИЛ-8 (CXCL8)
|
Моноциты, макрофаги, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки
|
CXCR1, СХСR2/нейтрофилы, наивные Т-лимфоциты
|
Мобилизация, активация, дегрануляция нейтрофилов, ангиогенез, хемотаксис лимфоцитов
|
Семейство СХС (ELR)
| |
MIG (CXCL9)
|
Эпителиальные клетки, индуцируется ИФНу
|
CXCR3 /активированные Т-лимфоциты
|
Прямое антибактериальное действие, хемотаксис Т-лимфоцитов
| |
IP-10 (CXCL10)
|
Кератиноциты, моноциты, Т-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки
|
CXCR3 /активированные Th1лимфоциты, NK-клетки, моноциты
|
Хемотаксис Т-лимфоцитов и моноцитов, подавление ангиогенеза
| |
I-TAC (CXCL11)
|
Индуцируется ИФНр и ИФН у в моноцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках и астроцитах
|
CXCR3 /активированные Т-лимфоциты, моноциты, нейтрофилы
|
Хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и активированных Т-лимфоцитов, а также высвобождение в последних внутриклеточного Са2+
| |
SDF-lα/β (CXCL12)
|
Клетки стромы кроветворных органов
|
СХСR4/предшественники гемопоэза (CD34+), Т-лимфоциты, моноциты
|
Миграция и хоминг клетокпредшественников; конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CXCR4
| |
BLC (CXCL13)
|
ДК, Т-лимфоциты
|
СХСR5/В-лимфоциты
|
Миграция и хоминг В-лимфоцитов в лимфоидные фолликулы
| |
CXCL16
|
ДК и макрофаги
|
СХСR6/Т-лимфоциты, NKT
|
Хемотаксис Т-лимфоцитов памяти; конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CXCR6
|
Семейство СС
| |
I-309 (CCL1)
|
Активированные Т-лимфоциты
|
CCR8/нейтрофилы, моноциты, NK-клетки, ДК, незрелые В-лимфоциты
|
Хемотаксис; конкурирует
с ВИЧ-1 за связывание с CCR8
| |
MCP-1 (CCL2)
|
Моноциты, эндотелиальные клетки
|
ССR2/моноциты, Т-клетки памяти, ДК
|
Хемотаксис моноцитов, Т-клеток памяти и ДК в очаг воспаления или инфекции, конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CCR2
| |
MIP-1α (CCL3)
|
Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки, фибробласты
|
CCR1, ССR5/моноциты, CD8+ Т-лимфоциты, NK-клетки, эозинофилы,
ДК
|
Активирует продуценты ИФНу, конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CCR5
| |
MIP-1β (CCL4)
|
Моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки
|
ССR5/моноциты, CD4+ Т-лимфоциты, NK-клетки, ДК
|
Индуцирует миграцию моноцитов/макрофагов, активирует CD4+ клетки, конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CCR5
| |
RANTES (CCL5)
|
Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки, тромбоциты
|
CCR1, CCR3, CCR5/mohoциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, базофилы, эозинофилы, ДК
|
Активация Т-лимфоцитов, дегрануляция базофилов, поддержание хронического воспаления
| |
MCP-3 (CCL7)
|
Эндотелиальные, эпителиальные клетки, многие опухоли
|
CCR1, CCR2, CCR3/mohoциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, базофилы, эозинофилы
|
Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК, эозинофилов и базофилов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
MCP-2 (CCL8)
|
Эндотелиальные, эпителиальные клетки, многие опухоли
|
CCR1, CCR2B, CCR5/mohoциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, базофилы, эозинофилы
|
Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК, эозинофилов и базофилов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
Эотаксин (CCL11)
|
Т-лимфоциты, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, моноциты
|
ССR3/эозинофилы, моноциты, Т-лимфоциты, базофилы
|
Поддержание воспаления, аллергические ответы
| |
MCP-4 (CCL13)
|
Эндотелиальные, эпителиальные клетки
|
CCR1, CCR2, ССRЗ/эозинофилы, моноциты, Т-лимфоциты, базофилы, моноциты
|
Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК, эозинофилов и базофилов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
НСС-1 (CCL14)
|
Постоянно экспрессирован во многих тканях
|
CCR1 /моноциты
|
Активация моноцитов, стимуляция пролиферации CD34+ предшественников миелопоэза
| |
MIP-1δ (CCL15)
|
Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, ДК, моноциты
|
CCR1, CCR 3/моноциты, Т-лимфоциты, остеокласты
|
Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов
| |
НСС-4 (CCL16)
|
Индуцируется ИЛ-10 в активированных моноцитах; экспрессируется в основном в печени, а также в тимусе и селезёнке
|
CCR1 /моноциты, Т-лимфоциты
|
Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов
| |
TARC (CCL17)
|
Постоянно экспрессирован в тимусе, ДК, активированные макрофаги
|
CCR4, ССR8/Т-лимфоциты
|
Хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
DC-CK1 (CCL18)
|
Альвеолярные макрофаги, ДК зародышевых центров и Т-зависимых зон
|
Рецептор неизвестен/наивные Т-лимфоциты
|
Вовлечение наивных лимфоцитов в иммунный ответ, хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
MIP-Зβ (CCL19)
|
Высоко экспрессирован в тимусе и лимфатических узлах
|
CCR7/T- и В-лимфоциты, ДК
|
Регулирует миграцию лимфоцитов в тимус и во вторичные лимфоидные органы; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
MIP-3α (CCL20)
|
Экспрессирован в печени, лимфоциты периферической крови, фибробласты, эпителиальные клетки
|
ССR6/Т-лимфоциты памяти, ДК
|
Хемотаксис Т-клеток памяти и ДК в лимфоидные образования слизистых оболочек; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
6Ckine (CCL21)
|
Экспрессирован в основном в лимфатических узлах, селезёнке и аппендиксе
|
CCR7/T- лимфоциты
|
Регулирует хемотаксис в лимфатические узлы и адгезию Т-лимфоцитов к высокому эндотелию вен; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
MDC (CCL22)
|
ДК, В-лимфоциты, макрофаги
|
CCR4/T- лимфоциты
|
Хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
MPIF (CCL23)
|
Моноциты
|
CCR1 /Т-лимфоциты
|
Хемотаксис покоящихся Т-лимфоцитов, подавление пролиферации предшественников миелопоэза
| |
Эотаксин-2 (CCL24)
|
Эпителиальные и эндотелиальные клетки
|
CCR3/Т-лимфоциты, базофилы и эозинофилы
|
Хемотаксис, дегрануляция базофилов, подавление пролиферации СКК
| |
TECK (CCL25)
|
ДК тимуса
|
ССR9/тимоциты, ДК, макрофаги
|
Хемотаксис тимоцитов, ДК, макрофагов и IgA-продуцирующих В-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие
| |
Эотаксин-3 (CCL26)
|
Эндотелиальные клетки
|
ССRЗ/базофилы и эозинофилы
|
Хемотаксис эозинофилов и базофилов, активация эозинофилов
| |
CTACK (CCL27)
|
Кератиноциты
|
CCR10/T-лимфоциты памяти
|
Миграция Т-лимфоцитов памяти в кожу
| |
MEC (CCL28)
|
Эпителиальные клетки
|
CCR10/T-лимфоциты
|
Миграция лимфоцитов в слизистые оболочки; оказывает прямое антибактериальное и антигрибковое действие
|
Семейство СХХХС (СХ3C)
| |
Фракталкин (CX3CL1)
|
Моноциты, эндотелиальные клетки, клетки микроглии
|
CX3CR1/Moноциты, Т-лимфоциты, NK-клетки
|
Адгезия лейкоцитов к эндотелию, поддержание воспаления в мозге
BLC (В Lymphocyte Chemoattractant) — хемоаттрактант В-лимфоцитов.
СТАСК (Cutaneous Т-cell-Attracting ChemoKine) — хемокин, привлекающий Т-лимфоциты кожи. DC-CK1 (Dendritic Cell-specific ChemoKine) — хемокин, специфичный для ДК.
ELR — триплет глутамат-лейцин-аргинин, который присутствует (+) или отсутствует (-) перед первым инвариантным остатком цистеина.
ENA-78 (Epithelial-cell-derived Neutrophil Attractant) — аттрактант нейтрофилов, получаемый из эпителиальных клеток. GCP-2 (Granulocyte Chemotactic Protein) — белок хемотаксиса гранулоцитов. GRO (α, β, γ) (Growth-Related Oncogene) — онкоген, относящийся к росту. НСС (Haemofiltrate СС chemokine) — СС хемокин из гемофильтрата. IP-10 (Interferon-y inducible Protein) — ИФНγ-индуцируемый белок.
I-TAC (interferon-Inducible T-cell Alpha Chemoattractanf) — индуцируемый интерфероном Т-клеточный α-хемоаттрактант.
МСР (Monocyte Chemoattractant Protein) — хемоаттрактантный белок для моноцитов.
MDC (Macrophage-Derived Chemokine) — хемокин, получаемый из макрофагов.
MEC (Mammary-Enriched Chemokine) — хемокин, обогащенный в молочной железе.
MIG (Monokine induced by Interferon у) — монокин, индуцированный интерфероном у (ИФНу).
MIP (lα; 1β; Зα; Зβ) (Macrophage Inflammatory Protein) — макрофагальный воспалительный белок.
MPIF (Myeloid Progenitor Inhibitory Factor) — фактор, ингибирующий миелоидные предшественники.
NAP-2 (Neutrophil-Activating Peptide) — нейтрофилактивирующий пептид.
PF4 (Platelet Factor) — тромбоцитарный фактор.
RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) — экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками и регулируемый процессами активации.
SDF (α, β) (Stromal cell-Derived Factor) — фактор, получаемый из клеток стромы.
TARC (Thymus and Activation Regulated Chemokine) — хемокин, регулируемый тимусом и активацией.
ТЕСК (Thymus-Expressed ChemoKine) — хемокин, экспрессированный в тимусе.
Рецепторы для цитокинов и хемокинов
Выделяют несколько семейств рецепторов для цитокинов.
• Семейство рецепторов гемопоэтических цитокинов представлено гетеродимерными молекулами и включает рецепторы для ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15; рецептор для GM-CSF; рецептор для эритропоэтина; рецептор для гормона роста. Рецептор для ИЛ-2 существует в трёх формах, различающихся по составу субъединиц, а также по аффинности к ИЛ-2. Тример ИЛ-2Rαβγ обладает наибольшей аффинностью, димер ИЛ-2Rβγ — промежуточной и мономер ИЛ-2Rα — наименьшей.
• Семейство рецепторов интерферонов — гомодимерные трансмембранные молекулы. Помимо собственно рецепторов для интерферонов, в семейство входит рецептор для ИЛ-10.
• Семейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR —
Tumor Necrosis Factor Receptor) включает молекулы, состоящие из одной трансмембранной полипептидной цепи, — TNFR-I и TNFR-II, CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, рецептор для фактора роста нервов (NGFR). Путь проведения сигналов от рецепторов цитокинов (рис. 4-1) — самый короткий из известных, что соответствует физиологическим особенностям эффектов цитокинов (очень быстрые, но непродолжительные).
• Цитоплазматические участки рецепторов для цитокинов ассоциированы с киназами семейства Janus, способными фосфорилировать эти участки по остатку тирозина после связывания рецептора с цитокином. Известно 4 члена этого семейства: Jak1, Jak2, Jak3, Tyk-2. Их молекулярная масса от 110 000 до 140 000 Да.
• К фосфорилированным участкам рецептора могут присоединяться молекулы из семейства STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) — проводники сигналов и активаторы транскрипции. Описано 7 молекул STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6. Их молекулярная масса составляет от 84 000 до 113 000 Да.
◊ Те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина в N-концевом домене и димеризуют их.
Рис. 4-1. Проведение сигналов от рецепторов для цитокинов (схема). Пояснения в тексте
◊ Фосфорилированные STAT отделяются от внутриклеточных цепей рецептора, образуя гомоили гетеродимеры и мигрируют в ядро, где связываются с ДНК и активируют транскрипцию.
Рецепторы для хемокинов принадлежат к семейству семичленных трансмембранных «гармошек»; в это семейство входят также рецепторы для анафилатоксинов комплемента (C5a, C3a, C4a), фоторецепторы (родопсин и бактериородопсин) и множество других. Рецепторы этого семейства передают сигнал внутрь клетки через G-белки (ГТФ/ГДФ-связывающие белки).
• Каждый G-белок состоит из трёх пептидных цепей — Gα, Gβ и Gγ. В покое Gα-цепь образует комплекс с ГДФ. При связывании рецептора с лигандом ГДФ замещается на ГТФ и Gα-цепь диссоциирует от димера Gβ/Gγ (рис. 4-2).
Рис. 4-2. Белок G: 1 — выключенное состояние: а-субъединица связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и не контактирует с эффектором; 2 — при взаимодействии лиганда с рецептором ГДФ заменяется на ГТФ, G-белок активируется; 3 — G-белок диссоциирует, несущая ГТФ а-субъединица перемещается в мембране, связывается с эффектором и активирует его; 4 — а-субъединица превращает ГТФ в ГДФ, инактивируется и объединяется с другими субъединицами G-белка
• Gα-цепи различных G-белков имеют разные функции: одни активируют фосфолипазу Cy, другие — аденилатциклазу, катализирующую образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это приводит к разнообразным физиологическим эффектам, реализуемым посредством изменения режима функционирования ионных каналов, активации или блокирования разных биохимических реакций (рис. 4-3).
• Кроме того, Gα-цепь обладает ГТФазной активностью, что позволяет ей вновь объединиться с другими субъединицами G-белка и прекратить проведение сигнала.
