Достаточно давно было установлено, что причина наследуемых болезней заключается в поломах нормальных генов половых клеток родителей. Передаваясь детям, дефектные гены переносили и наследственную патологию, повторяющуюся в поколениях. Гены системы HLA, особенно локусы DR, многофункциональны. На них правило «один-один» (один ген — один признак) не распространяется, их называют супергенами, поскольку они контролируют образование трансплантационных Аг, силу иммунного ответа, положительные и отрицательные ассоциации с различными болезнями. Таких генов более 30.
При анализе результатов HLA-типирования больных с различными заболеваниями обнаружено, что определенные HLA-Аг ассоциируются с некоторыми патологическими процессами и что такая ассоциация — не простое совпадение. Эти данные послужили новым клиническим направлением в изучении биологической роли HLA- антигенов.
Около 10 болезней ассоциируются с областями А, В, С; 33 патологических состояния зависят от 8 HLA-DR Аг и т.д. Существуют 2 группы подобных заболеваний: болезни, приобретаемые в онтогенезе (инфекционные, соматические и др.) и наследуемые от индивидов с «испорченными, дефектными» генами (алкоголизм, наркомания и др.).
Нередки ситуации, когда несколько генов имеют «привязку» к одной болезни. Например, D/DR-4, D/DR-2, D/DR-3 положительно связаны с сахарным диабетом 1 типа. Аг HLA-B27 в популяции здоровых лиц встречается с частотой 9\%. У больных с хроническим анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева) — в 96\%. Тот же Аг регистрируется при болезни Рейтера в 76-80\%, при псориазе и миеломной болезни — в 35-40\%. HLA-B8 у здоровых людей представлен в 16\%. У пациентов с поражением коры надпочечников (болезнь Аддисона) — в 80\%, при подростковом ювенильном диабете — в 60\%, герпетоидной форме дерматита — в 60\%, хронических формах колита — в 60\%, СКВ и хроническом гепатите — в 40\%. При рассеянном склерозе обнаружено возрастание частоты встречаемости HLA-A3 и HLA-В17, при аллергии к пыльце растений — HLA-B7, при тиреотоксикозе — HLA-A2, инфекционном мононуклеозе — HLA-B35.
Даже проявление заболеваний может зависеть от Аг гистосовместимости. Например, тяжелое течение СКВ, при котором выражены поражения почек и аутоиммунные проявления, положительно коррелирует с Аг HLA-А1 и HLA-B8, более легкое — с HLA-A2 и HLA-В!
Существуют не только положительные, но и отрицательные связи, как, например, при ювенильном сахарном диабете соответственно с Аг HLA-В7, HLA-В15 и с HLA-В27. Таким образом, человек, обладая тем или иным аллелем гена, имеет определенную степень риска заболеть данной болезнью или группой болезней. Их можно распределить на 4 категории.
1. Иммунные расстройства: миастения гравис, системная красная волчанка, дефициты иммунных глобулинов.
2. Болезни с аутоиммунным компонентом: сахарный диабет 1 типа (с абсолютным дефицитом инсулина), тиреотоксикозы, ревматоидный артрит.
3. Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз, различные псориазы.
4. Болезни без иммунного компонента: идиопатические гематохроматозы, конгенитальная дисплазия.
Склонность человека к какому-либо патологическому процессу может быть первичной, когда ген предрасположенности к заболеванию одновременно служит HLA-Аг; вторичной, когда есть ассоциация между геном предрасположенности и HLA-Аг. Возможен также вариант, когда HLA-Аг-маркер ассоциирован или находится в неравновесном сцеплении с Аг, в свою очередь ассоциированным с геном предрасположенности.
К сожалению, далеко не все HLA гены и Аг (особенно это касается класса II системы HLA) установлены, так что исследователи часто имеют дело с последним вариантом ассоциации.
При введении вакцин реакция разных людей неодинакова. Так, продукция гуморальных АТ у лиц с Аг HLA-Bw16 при иммунизации живой вакциной вируса гриппа значительно ниже, чем у лиц, не содержащих этот Аг. Содержание большой концентрации АТ против вируса краснухи у детей связано с Аг HLA-A28. Значительный уровень АТ против вируса кори и цитомегаловируса ассоциируется с Аг HLA- В8, а против вируса Эпстайна-Барр — с HLA-АЮ. Восприимчивость организма к менингококку связана с Аг HLA-Bw16, высокая частота менингита — с HLA-В12.
Активный пролиферативный ответ лимфоцитов на стрептококковый аллерген in vitro наблюдается при наличии Аг HLA-В15, значительная склонность к сенсибилизации стрептококковым аллергеном выявлена у пациентов с Аг гистосовместимости HLA-A2, но не HLA- Вw35.
На основании этих данных сформулировано новое толкование иммунного статуса, который определяется суммарным эффектом активности генов, кодирующих клеточные и гуморальные факторы иммунитета и определяющих однотипную по силе иммунную реактивность к широкой группе антигенов.
Лабораторное распознавание Аг HLA-системы — весьма сложный и трудоемкий процесс. Нужны сотни монорецепторных сывороток против Аг аллельных генов. Поэтому через каждые 4 года специалисты этого профиля собираются на рабочие совещания, на которых подводят итоги выполнения коллективных программ, суммируют выводы, пополняют запасы эталонных сывороток и т.д.