Идея о том, что опухолевый рост представляет собой биологическую проблему, возникла давно. В разное время эта идея наполнялась различным конкретным содержанием. В частности, высказывались предположения, что рак — это следствие дерепрессии клеточного генома в связи с потерей хромосомами гистонов, а онкогенез, как явление, можно рассматривать в качестве побочного эффекта «противостояния» клеток процессу старения. В настоящее время распространение получила точка зрения, также связывающая онкотрансформацию с изменениями клеточного генома. Предположительно путь к опухолевому перерождению клетки представляет собой перестройку генома, а не единичную мутацию определенного гена. Действительно, описаны опухоли, удовлетворяющие понятию «моногенная наследственная болезнь», например ретинобластома (retina: средневеков. от лат.: rete — сеть, самая внутренняя оболочка глаза; греч. blastos — почка, росток, побег, завязь; греч. oma — опухоль). Это злокачественное новообразование сетчатки с аутосомно-доминантным типом наследования. К развитию ретино-бластомы приводят точковые мутации в гене RB1 (13q14.1). С другой стороны, названная опухоль развивается при транслокациях между хромосомами Х и 13, причем место разрыва приходится на участок хромосомы 13, не имеющий отношения к месту расположения названного гена, а находящийся от него за несколько миллионов пар нуклеотидов — 13q12-q13. При этом допускается, что в случае транслокаций речь тоже идет об инактивации гена RB1, но не вследствие его мутации, а в результате разобщения областей промотора и энхансера, т.е. фактически эффекта положения.
Рассмотренный пример возвращает нас к идее, что онкотрансформа-ция как самостоятельная траектория жизненного цикла соматической клетки связана с изменениями в геноме, причем затрагивающими конкретные системы генетической регуляции состояния клеток, в частности, связанные с их пролиферацией. Подсчитано, что к онкогенезу у человека из общего числа примерно в 30 тыс. имеют отношение 120-150 генов. Далеко не все они являются структурными (кодирующими аминокис-
лотные последовательности полипептидов) в понимании классической генетики. Многие из них выполняют регуляторные, сервисные и/или конценсусные функции. Факторами, провоцирующими превращение клеток в опухолевые, являются мутагены окружающей среды, такие, как промышленные и сельскохозяйственные яды, табачный дым.
Согласно современным взглядам, онкогенез — многоступенчатый процесс. Единичной мутации в протоонкогене или гене-супрессоре онкотрансформации достаточно для инициации клеточного роста, который через ряд стадий, связанных с закономерными изменениями в геномах клеток растущей популяции, может приобрести черты злокачественного (рис. 3.9).
Таким образом, в случае клеточной онкотрансформации речь идет о геномных изменениях, затрагивающих генетические системы регуляции существенных составляющих клеточного цикла, прежде всего процессов пролиферации и апоптоза. Это дает основание рассматривать онкогенез, воспринимаемый как биологический в своей основе феномен, в связи с организацией жизненного цикла эукариотической клетки многоклеточного организма. Дополнительный аргумент заключается в том, что, согласно новейшим данным, опухолевые клетки постоянно циркулируют в кровотоке, причем если их количество не превышает 0,5 млн, то ситуация оценивается как онкологически спокойная. При количестве клеток в диапазоне от 0,5 млн до 1 трлн ситуация оценивается как настораживающая — предрак. На обеих названных стадиях какие-либо признаки наличия злокачественной опухоли в организме существующими диагностическими методами не выявляются. Опухоль диагностируется и становится предметом профессионального внимания врачей, если количество клеток превышает 1 трлн.