Медико-генетическое консультирование (МГК) — один из видов специализированной медицинской помощи. По своему содержанию это комплекс мероприятий, имеющих целью, во-первых, сообщить людям информацию о возможности появления или повторения у их детей наследственной патологии, т.е. осуществить медико-генетигеский прогноз, и, во-вторых, помочь им сформулировать отношение к сообщенной информации. При этом важно, чтобы люди, которые получают информацию, желали и были бы способны контролировать свою репродуктивную функцию. Медико-генетический прогноз может быть проспективным и ретроспективным. От варианта прогноза зависит выбор технологий, применяемых в практике МГК. В силу этого нередко говорят о проспективном и ретроспективном МГК.
Самостоятельная задача МГК состоит в содействии врачам в постановке точного диагноза заболеваний генетической природы. Патогенетическую основу таких заболеваний могут составлять:
• новая патогенная мутация (возникает непосредственно у пациента-пробанда);
• неблагоприятный («проблемный») патогенный аллель или неблагоприятная комбинация мутантных патогенных аллелей, достающихся пациенту от родителей (моногенные наследственные болезни с доминантным, рецессивным и сцепленным с полом типами наследования, см. пп. 5.2.2.1-а, б, в, г, д);
• структурные перестройки или изменение числа хромосом (хромосомные наследственные болезни, см. пп.4.3.2.2 и 4.3.3.3);
• особая генетическая конституция человека, при которой требуемый белок-фермент в организме либо не образуется вовсе, либо функционально неполноценен: контакт такого лица с конкретным «разрешающим» фактором внешней среды неизбежно приводит к развитию патологического состояния, тогда как при отсутствии этого фактора человек практически здоров (непереносимость молочного сахара лактозы — выявляется у 85-100\% членов некоторых популяций Юго-восточноазиатского региона, у 70-75\% представителей ряда популяций афроамериканцев и североамериканских индейцев);
• наличие во внешней среде патогенных факторов, вызывающих при «неблагоприятном» генетическом фоне развитие соответствующего заболевания (болезни с наследственной предрасположенностью).
В задачу проспективного МГК входит определение для конкретной пары родителей риска рождения генетически «проблемного» потомства до зачатия (на основании анализа кариотипов потенциальных родителей, выявления гетерозиготного носительства, в частности, рецессивных патогенных аллелей; этот вариант МГК настоятельно рекомендуется в ситуациях повышенного риска — близкородственные браки), до имплантации начавшего развитие зародыша в стенку матки (путем, например, экстракорпорального оплодотворения получают несколько зародышей, развитие которых до стадии бластоцисты происходит «в пробирке»; единичные клетки таких зародышей помещают в культуру с питательной средой, где их количество, так как они размножаются, увеличивается настолько, что, используя цитогенети-ческий, молекулярно-цитогенетический, биохимические, иммунологические методы, молекулярно-генетические и геномные технологии ДНК-диагностики — см. пп. 5.2.2.3, 5.2.2.3-б, в, г, 5.2.2.5, 5.2.2.6, проводят анализ кариотипа и генома (генотипа) на предмет выявления генотипически «полноценного» эмбриона, который и будет имплантирован), до родов — в период внутриутробного развития (получая для
медико-генетического исследования клеточный материал зародыша путем биопсии плаценты или ворсин хориона, пункции кровеносных сосудов пуповины — кордоцентез, из околоплодной жидкости путем амниоцентеза, см. п. 5.2.2.4) или же используя такие диагностические методы, как фетоскопия, УЗИ. На использовании ультразвуковой дородовой диагностики (УЗИ или ультразвуковое исследование плода) пороков развития остановимся особо. В настоящее время это единственный повсеместно применяемый в акушерской практике современный неинвазивный (см. п. 5.2.2.3-а) метод. Его можно осуществлять фактически на любом сроке беременности — с 6-8-й до 30-32-й недели. Попытки использовать такие неинвазивные методы лучевой диагностики, как радио- и рентгенография, имели место в прошлом, но не нашли широкого применения. Современные неинвазивные томографические технологии, например магнитно-резонансная томография (МРТ), в силу технических обстоятельств (относительно медленное формирование изображения при высокой двигательной активности плода) не гарантируют требуемой определенности результата. Метод фетоскопии (инвазивный) заключается в осмотре плода с помощью оптической системы — зонда, вводимого в амниотическую полость. В настоящее время применяется по особым показаниям, во-первых, в силу высокой вероятности осложнений (7-8\% фетоскопий приводят к выкидышу) и, во-вторых, в силу того, что почти все врожденные пороки развития, выявляемые методом фетоскопии, диагностируются с помощью УЗИ. Дородовое МГК рекомендуется проводить не позднее 20-22-й недели беременности. В указанные сроки, если принимается решение о «нецелесообразности» продолжения беременности по медико-генетическим основаниям, плод нежизнеспособен, и осуществляемые в таких случаях преждевременные роды психологически воспринимаются более спокойно.
Практикуется также перинатальное МГК, заключающееся в проведении непосредственно после рождения или в раннем перинатальном периоде (первая неделя после рождения) просеивающей диагностики с целью выявления определенных наследственных заболеваний. Разработка и применение технологий перинатального МГК стимулируется возможностью при некоторых наследственных патологиях блокировать развитие патологического фенотипа (т.е. генетического заболевания) путем организации профилактических мероприятий.
Так, в целях ранней диагностики фенилкетонурии на 3-5-й день после рождения в роддоме готовят образцы пятен капиллярной крови
младенцев, высушенные на хроматографической или фильтровальной бумаге. Эти образцы доставляют в специализированную биохимическую лабораторию (их можно пересылать по почте), где определяют концентрацию аминокислоты фенилаланина (количественный высокоинформативный тест). В случае обнаружения гиперфенилаланинемии у врачей возникает настороженность. При последующем подтверждении диагноза фенилкетонурии и уточнении, в частности, с использованием методов ДНК-диагностики (см. п. 5.2.2.3-в) характера генетического дефекта (болеют рецессивные гомозиготы по мутациям гена PAH фермента фенилаланингидроксилазы — 12q22-q24.2; из более чем 200 известных мутаций в России и в восточноевропейских странах распространена R408W — изменение в 12 экзоне гена 1 п.н., что приводит к замене в 408-м положении аминокислоты аргинина на аминокислоту триптофан) ребенок переводится на искусственную безфенилаланиновую диету. Дело в том, что при отсутствии активности фенилаланингидроксилазы нарушается обмен поступающего с пищей фенилаланина, что приводит к накоплению аминокислоты и продуктов побочных реакций метаболизма с ее участием — фенилпировиноградная, фенилуксусная и фенил-молочная кислоты — прежде всего в головном мозге. В таких условиях страдает процесс умственного развития (еще одно название болезни — фенилпировиноградная олигофрения). Если перевод младенца на требуемую диету происходит в первые недели жизни, то болезнь не развивается. Перинатальное (т.е. раннее) МГК в описанном случае важно потому, что при отсутствии специфических профилактических мер (без-фенилаланиновая диета) первые клинические проявления заболевания обнаруживаются уже спустя 2-3 нед после рождения, а к 6-месячному возрасту дефицит умственного развития становится необратимым. По достижении ребенком возраста 11-12 лет диету расширяют и делают более разнообразной без угрозы нарушений в умственном развитии. О том, что новорожденный несет соответствующий генетический дефект и болен фенилкетонурией, говорит специфический (мышиный) запах мочи новорожденного или приобретение ею зеленого окрашивания при добавлении треххлорного железа — проба Фёллинга (оба теста качественные).
Ретроспективное МГК проводится в отношении семей, уже имеющих ребенка с заболеванием генетической природы (пробанд), с целью определения риска рождения детей с наследственной патологией в будущем.
Необходимость медико-генетического прогноза связана с тем, что гено(аллело)фонды популяций людей отягощены генетическим гру-
зом, который определяется как некоторая (обычно меньшая) часть членов популяции, имеющая измененную наследственность, в результате чего в каждом поколении рождаются люди с наследственной патологией. Такие люди отличаются пониженной жизнеспособностью и поэтому подвергаются избирательной гибели в процессе естественного (стабилизирующего) отбора. Вместе с тем некоторые из них доживают до репродуктивного возраста и оставляют потомство, как правило, также с измененной наследственностью. Свой вклад в суммарный объем генетического груза вносят гетерозиготы-носители «проблемных» патогенных аллелей. Такие гетерозиготы сами обычно генетически здоровы, так как в дополнение к рецессивному патогенному аллелю они имеют нормальный доминантный аллель дикого типа. Известны лица-гетерозиготы, у которых патогенный аллель доминантен. В силу дозированности действия генов при многих наследственных патологиях с доминантным аутосомным или доминантным Х-сцепленным типом наследования гетерозиготы тоже страдают генетическим заболеванием, но, в сравнении с доминантными гомозиготами (которые нередко нежизнеспособны), в легкой форме.
По степени нарушения здоровья различают несколько вариантов генетического груза. Генетический груз характеризуют как незначительный, если вызываемые им отклонения в здоровье снижают жизнеспособность индивида в малой степени — дальтонизм (цветовая слепота). В таких случаях определяемое генетическим грузом нарушение здоровья обычно проявляет себя на протяжении всей жизни человека. При некоторых наследственных заболеваниях вклад генетического груза в нарушение здоровья и снижение жизнеспособности оценивают как весомый, причем неблагоприятное влияние этого груза на состояние здоровья наблюдается на протяжении достаточно длительного отрезка жизни человека, делая его инвалидом — псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшена (моногенное наследственное заболевание, мутация в 23-м экзоне гена мышечного белка дистрофина — Хр21.2, фенотипически проявляется в неуклонно прогрессирующей мышечной слабости с распространением на все большее число скелетных мышц; болезнь начинается с неуверенной походки обычно в первые три года жизни, к 10-11 годам дети нередко уже прикованы к постели, средняя продолжительность жизни порядка 20 лет). Есть заболевания, при которых патогенетическое действие генетического груза является весомым, но появление клинически значимых фенотипических признаков и, следовательно, начало болезни как таковой отсрочены по возрасту- хорея Гентингтона (моногенное заболевание, мутация в гене белка гентингтина
с неустановленной функцией — 4р16.3; фенотипически проявляется в образовании амилоидподобных бляшек с исходом в гибель нервных клеток стриопаллидарной системы головного мозга; характерен комплекс клинических проявлений в виде гиперкинезов, слабоумия и психических нарушений, оформляющийся в типичных случаях на 4-5-м десятилетии жизни человека). Генетический груз оценивают как интенсивный, если он обусловливает появление признаков болезни в раннем детстве, тяжесть и быстрое нарастание степени выраженности клинических симптомов, раннюю смерть — амавротическая идиотия или болезнь Тея-Сакса (моногенное наследственное заболевание обмена веществ, мутация в локусе 15q22.4; фенотипически проявляется в функциональной недостаточности лизосомального фермента гексоаминидазы А, что приводит к накоплению, в частности, в головном мозге Gm2-ганглиозида с исходом в генерализованную гибель нервных клеток и демиелинизацию, в замещение нервных структур нейроглией; клинические проявления регистрируются обычно на 4-5-м месяце жизни, быстро прогрессируют и, достигнув максимальной степени выраженности в виде функциональных расстройств, связанных с поражением жизненно важных нервных центров продолговатого мозга и фактической декортикацией больного, глухоты, слепоты, полной обездвиженности, трофических нарушений, кахексии, приводят к смерти ребенка обычно в возрасте 3-4 лет). В таких случаях действие генетического груза относительно кратковременно.
Благодаря наличию генетического груза существует генетический риск развития у потомства с известной вероятностью определенной наследственной патологии. Величина генетического риска рассчитывается тем или иным из существующих методов. Выбор метода в немалой степени определяется типом наследования и рядом других характеристик наследственной патологии, по которой готовится медико-генетический прогноз. Так, учитывают, является ли заболевание моногенным, хромосомным или мультифакторным, а также информацию о пенетрантности и экспрессивности «проблемного» гена, о наличии генокопий, фенокопий, о генетической гетерогенности. Генетический риск в своем количественном выражении — величина переменная. Так, в браках гетерозигот-носителей патологических аллелей риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным наследственным заболеванием равен 25 и 50\% соответственно.
Риск рождения генетически «проблемного» по состоянию здоровья ребенка не выше 5\% оценивается как низкий, до 10\% — как повышенный, до 20\% — как средний и свыше 20\% — как высокий.
Исходя из величины генетического риска, формулируется медико-генетический прогноз, и путем соотносительной оценки «пользы»
(рождается здоровый ребенок) и «потерь» (рождается больной ребенок) определяется цена, которую должны будут заплатить родители в случае появления на свет генетически «проблемного» потомства. Исключительное право на окончательное решение принадлежит родителям, тогда как в функцию сотрудника медико-генетической консультации (здесь — медицинское учреждение) входит в доступной форме объяснить им медицинские последствия конкретной генетической ситуации.
В общении с консультируемыми врачу-генетику приходится учитывать целый ряд обстоятельств, различающихся от ситуации к ситуации. Так, в браках гетерозигот-носителей рецессивных патологических (патогенных) аллелей риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в 25\% соответствует максимальному. На самом деле у таких родительских пар, причем с вероятностью в 75\%, рождаются здоровые дети. Необходимо, следовательно, говорить о диапазоне риска от 0 до 25\%. Риск рождения генетически «проблемного» ребенка у гетерозиготных родителей-носителей патогенных рецессивных аллелей в диапазоне от 0\% до 25\% характеризует каждую отдельную беременность и не зависит от того, какой ребенок — больной или здоровый — был рожден ранее. Необходимо учитывать возраст родителей. Так, у женщин в возрасте 35 лет и старше увеличен риск рождения ребенка с болезнью Дауна (трисомия по хромосоме 21). Повышение риска рождения потомства с определенной наследственной патологией по мере увеличения возраста родителей, включая отцов, предполагается для ряда болезней, в том числе моногенной природы. По мере увеличения возраста отца растет, например, вероятность рождения ребенка с ахондроплазией (описаны разные формы заболевания с локализацией мутантных генов — 4p14-p16, Xq28, Xp22.32).
Причину роста генетического риска с увеличением возраста родителей многие врачи-генетики видят в явлении «перезревания гамет»: появление и накопление в гаметах (и женских, и мужских) изменений за отрезок времени между их созреванием и моментом оплодотворения. Предположительно чем длиннее названный отрезок, тем ниже вероятность физиологического оплодотворения и тем выше частота аномалий развития, в частности, генетической природы. Также предположительно факт «перезревания» половых клеток связывают с десинхронизаци-ей процессов овуляции (разрыв зрелого граафова фолликула в яичнике
женщины детородного возраста с выбросом в брюшную полость яйцеклетки) и оплодотворения. Причины такой десинхронизации разнообразны: гормональные изменения в преклимактерическом периоде жизни женщины, сниженная, возможно, вследствие имевшего место воспаления, проходимость маточных труб, приводящая к задержке продвижения яйцеклетки и сперматозоидов навстречу друг другу, пониженная двигательная активность спермиев.
Описаны случаи, когда наличие в семье больного (в частности, эпилепсией) ребенка повышает риск рождения в последующих беременностях потомства с другой генетической патологией — гемофилией.
При неблагоприятном медико-генетическом прогнозе, если риск появления на свет больного ребенка оценивается как высокий, а рождение ребенка рассматривается как безусловный семейный интерес, ставится вопрос о необходимости пренатальной (или даже предымплантацион-ной) оценки генетической конституции зачатого и/или осуществляющего развитие ребенка.