Генные, хромосомные и геномные мутации являются основным звеном патогенеза наследственной патологии. Патогенез наследственных заболеваний зависит в основном от трех факторов: генотипа организма, характера повреждения наследственных структур и влияния факторов внешней среды.
Болезни, в том числе и наследственные, представляют собой нарушение жизнедеятельности организма под влиянием в первую очередь чрезвычайных раздражителей внешней и внутренней среды. Условия среды, вызывающие заболевания, многообразны. К ним относятся недостаток необходимых пищевых веществ и болезнетворные микробы, психогенные и другие воздействия. Все эти условия становятся чрезвычайными и патогенными, если они нарушают гомеостаз.
Однако понятие приспособленности условно. Приспособленность организма человека к средовым воздействиям в популяциях колеблется в широких пределах. Еще Гиппократ отмечал, что у больных «тело отличается от тела, природа от природы, питание от питания». Лукреций констатировал: «То, что для одного человека пища, для другого яд». В современном понимании это один из важных вопросов патологии — проблема индивидуальности. И.В. Давыдовский (1949) отмечал: «Основное, подчас решающее, значение из внутренних при-
чин болезней имеют факторы наследственного предрасположения и индивидуальность».
В настоящее время больше всего изучен патогенетический механизм наследственных болезней обмена веществ, представленный в большинстве своем всевозможными ферментопатиями. Обычно наследственные болезни обмена веществ возникают в результате нарушения функции белков-ферментов (энзимов). Отсюда пошло их название наследственные энзимопатии. В результате мутаций нарушаются различные функции белковых продуктов. Основным звеном патогенеза моногенных болезней является мутантный ген, вызывающий изменение первичного белкового продукта, в результате чего возникают биохимические изменения в клетках, органе, организме, и, как следствие, все это приводит к появлению патологических признаков. Белковые продукты могут изменяться как качественно (аномальные гемоглобины), так и количественно (мутации функциональных генов — уменьшение или увеличение числа копий гена).
Специфика патологического проявления того или иного клинического признака тесно связана с состоянием эндокринной, иммунной и других систем организма, которые генетически детерминированы. Возникшая генная мутация обычно приводит либо к патологическому изменению белка, либо к полному его отсутствию. В результате этих изменений в организме могут накапливаться токсические продукты. При фенилкетонурии дефект фермента фенилаланингидроксилазы способствует избыточному накоплению в организме аминокислоты фенилаланина, приводящего к развитию умственной отсталости. При дефиците продуктов, которые образуются в результате нарушенной биохимической реакции, возникают гипотиреоз, адреногенитальный синдром. Мутации, возникающие в генах, могут нарушать транспортные функции белков. Классическим примером здесь служит муковисцидоз. При этой патологии изменение белка — трансмембранного регулятора проводимости нарушает транспорт натрия и хлора между клеткой и внеклеточным пространством, вызывая поражение кишечника и бронхов.
Патогенез хромосомных аномалий еще окончательно неясен, хотя клинические и цитогенетические особенности их достаточно изучены. Схема развития сложных патологических процессов, детерминируемых хромосомными аберрациями, в полной мере не разработана. Основное патогенетическое звено ни при одной хромосомной болезни не выявлено. Как правило, при всех хромо-
сомных болезнях характерной особенностью патогенеза является раннее нарушение морфогенеза. При хромосомных аномалиях нарушается деление и созревание клеток, их миграция и дифференциация. При изучении корреляции фенотипа с кариотипом было сделано важное заключение о том, что чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе они проявляются. Поэтому аномалии по крупным хромосомам встречаются очень редко. Кроме того, нехватка генетического материала сказывается на организме тяжелее, чем его избыток, поэтому полные моносомии (особенно у живорожденных детей) встречаются гораздо реже, чем полные трисомии. Тяжесть клинической картины зависит не только от размера хромосомы, вовлекаемый в патологический процесс, вида аномалий и конкретных хромосом, большое значение имеет и их качественный состав.
По мнению Е.К. Гинтера, сегодня мы «не знаем патогенеза ни одного, даже моногенного, наследственного заболевания, не говоря уже о хромосомных или мультифакториальных заболеваниях» (Гинтер Е. К., 2003). Нам, к сожалению, неизвестен механизм взаимодействия генов и их продуктов, неизвестны пути, идущие от первичных молекулярных изменений молекул белка или РНК к симптомам и клиническим синдромам, характерным для наследственных заболеваний.