ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАРИЕСА

Кариесом зубов (Caries dentis) принято считать патологический процесс, проявляющийся после прорезывания зубов, при котором происходят деминерализация и размягчение твердых тканей зубов с последующим образованием дефекта в виде полости. Общепризнанным в настоящее время механизмом возникновения кариеса является прогрессирующая деминерализация твердых тканей зубов под воздействием органических кислот (молочной и мочевой), образование которых связано с жизнедеятельностью некоторых видов облигатных микроорганизмов полости рта Streptococcus, Gemella, Granulicatella и Veillonella, в первую очередь — Streptococcus mutans (серотип С), Streptococcus intermedius, Streptococcus sorbinus и Lactobacillus fermentum.

В возникновении кариозного процесса принимают участие множество этиологических факторов, что позволяет считать кариес полиэтиологическим заболеванием. Таким образом, для понимания механизмов развития кариеса важно различать внешнесредовые и наследственные факторы. Также стоит отметить, что для практической стоматологии важно выделять не только группу больных с повышенным риском возникновения кариеса (кариес-подверженных), но и лиц невосприимчивых (кариес-резистентных). Очевидно, что в отношении последних профилактические мероприятия будут носить совершенно иной характер. Этот пример иллюстрирует подходы и возможности медицинской генетики, подчеркивает, что врачи-генетики изучают не патологию как таковую, а взаимодействие факторов внешней среды с наследственными факторами, проявляющимися вариабильным рядом признаков, которые в одном случае способствуют развитию той или иной патологии, а в другом могут быть причиной повышенной адаптогенности.

Каковы механизмы врожденной устойчивости (и подверженности) зубов к кариозному поражению? Необходимо обратиться к известному биогенетическому закону Геккеля-Мюллера, в соответствии с которым индивидуальное развитие — онтогенез — есть краткое повторение филогенеза (эволюционного развития), вернее, эмбриональных стадий в эволюции вида. Соответствует этому закону и порядок прорезывания и смены временных и постоянных зубов.

Итак, в норме прорезывание зубов у человека в детстве происходит в строго определенной последовательности, причем установлены средние сроки прорезывания каждого зуба с учетом их небольших естественных отклонений в ту или иную сторону. Сроки и порядок прорезывания зубов у ребенка служат показателем его нормального развития. Первыми в полости рта появляются временные нижние центральные резцы. Это происходит у ребенка на 6-м месяце, после чего сразу же прорезываются нижние боковые резцы и верхние центральные (7 мес). Остальные временные зубы прорезываются между 16-м и 30-м месяцами (табл. 3-1).

Они функционируют в течение последующих 4 лет и начинают выпадать на 6-м году. Резкие отличия времени прорезывания от этих сроков или порядка их прорезывания часто сопровождают различную наследственную патологию. Например, при синдроме Дауна сроки прорезывания временных зубов могут затягиваться вплоть до 4-5-летнего возраста.

Таким образом, отклонения от нормальных сроков и порядка прорезывания зубов в анамнезе пациента с высокой вероятностью могут свидетельствовать о нарушении нормального развития — дизонтогенезе. Причины его могут быть, разумеется, самые разные. Так, патогенное действие средовых факторов можно рассматривать как фенокопирование, в других же случаях речь идет о различных моногенных и хромосомных синдромах.

Из аномалий прорезывания зубов наиболее часто встречается задержка прорезывания — ретенция (лат. retentio — задержка). Она может распространяться на все зубы или отдельные их группы. Ретенция может быть связана с системными ненаследственными факторами — эндокринопатиями (гипотиреоз, гипофизарная недостаточность), инфекционными заболеваниями (туберкулез), авитаминозами (рахит, в том числе и наследственно-обусловленный), алиментарными нарушениями, а также вызываться локальными факторами — отсутствием места, наличием кист, неправильным располо-

Таблица 3-1. Средние сроки прорезывания и выпадения временных зубов (по Боровскому Е.В. и соавт., 1989; Carlson В.М., 1994)

жением зубов. В этом случае также можно говорить о фенокопиях. В то же время ретенция типична для огромного числа наследственных синдромов. Дифференциальную диагностику лучше проводить врачу-генетику.

Реже наблюдается преждевременное прорезывание зубов. Оно может служить как проявлением эндокринопатий (преждевременного полового развития или гипертиреоза), так и развиваться в рамках некоторых наследственных болезней. Иногда дети рождаются с прорезавшимися нижними центральными резцами (или они прорезываются вскоре после рождения). Такие зубы называются натальными или соответственно неонатальными и их сразу же удаляют.

Укороченные зубы могут развиться, если процесс прорезывания зуба затормаживается вскоре после появления коронки в полости рта. Задержка прорезывания обусловливается анкилозом корня зуба (его прикреплением к кости дна альвеолы). Причины могут быть самые разные. Такой зуб значительно короче соседних, у которых процесс прорезывания прошел нормально. Чрезмерное прорезывание с перемещением коронки за жевательную плоскость характерно для зуба, потерявшего свой антагонист.

Следствием биогенетического закона является также давно отмеченная закономерность — филогенетически более древнего происхождения группы зубов (они в норме прорезываются в первую очередь!) более устойчивы к действию ряда патогенных факторов, в том числе и к кариесогенным. И, напротив, более поздно появляющиеся зубы (в группе постоянных зубов — премоляры) поражаются в первую очередь. Они наиболее дифференцированы морфологически и развиваются (наряду с 3-ми молярами) позже всего (табл. 3-2).

Для практического стоматолога важно знать о высокой распространенности заболевания и интенсивности поражения кариесом временных и постоянных зубов у пациентов при различных наследственных синдромах, особенно это относится к случаям так называемого первично-множественного кариеса или кариесной атаки. Так, первично-множественный кариес часто ассоциирован с буллезным эпидермолизом, мозаичной формой трисомии по 9-й хромосоме, синдромом Коккейна. В то же время при классической или мозаичной форме синдрома Дауна (трисомия по 21-й паре хромосом) кариозные поражения совершенно не типичны и преобладает поражение тканей пародонта (до 90\% обследованных). Ассоциация с мутациями в генах при различных хорошо изученных синдромах поможет, несомненно,

Таблица 3-2. Средние сроки прорезывания постоянных зубов (по Боровскому Е.В. и соавт., 1989; Carlson B.M., 1994)

понять механизмы кариозного поражения и выработать эффективные меры профилактики.

В целом же в нормальной популяции в настоящее время общепризнанной является мультифакториальная этиология кариеса зубов. Какие наследственные признаки способствуют резистентности зубов к кариесу?

Известно, что на резистентность зубов к кариесу влияют многие генетические факторы. Как уже отмечалось, в известной степени резистентность зависит от морфологических признаков зубов (наличие и строение бороздок, ямок, размеры зуба, его дифференцированность). У лиц, резистентных к кариесу, более архаичное строение жевательной поверхности первого верхнего моляра, а у больных с множественным кариесом сильнее выражены эволюционно сравнительно «молодые» вариабельные особенности строения верхних моляров. Известно, что так называемые тавродонтные зубы (греч. taurus — бык), являющиеся своеобразным атавизмом и иногда встречающиеся у пациентов в разных группах постоянных зубов, кариесом практически никогда не поражаются. Таким образом, влияние наследственности на конституцию зуба и его предрасположенность к кариесу можно считать доказанной.

Для изучения генетических аспектов кариеса зубов широко применялся близнецовый метод: изучали соотносительную роль наследственности и среды в возникновении кариеса зубов при сопос-

тавлении конкордантности (частоты встречаемости признака) в близнецовых парах у одно- и разнояйцовых близнецов. Анализ распределения признака кариесрезистентности зубов при исследовании близнецовых пар также подвердил гипотезу о мультифакториальной природе данного заболевания. Интересные данные получены при определении роли генетического фактора в развитии кариеса зубов у моно- и дизиготных близнецов в противомикробной резистентности к Streptococcus mutans. При оценке интенсивности процесса и состояния противомикробной активности цельной крови было установлено достоверное влияние противомикробной резистентности на формирование кариеса. Таким образом, было доказано, что интенсивность кариеса и уровень противомикробной активности крови генетически детерминированы. Точнее, влияние генотипа на развитие кариеса в большей мере опосредуется через действие на уровень противомикробной резистентности организма.

Изучен признак поражения кариесом и классическим клиникогенеалогическим методом. Как клинико-генеалогический анализ, так и результаты использования близнецового метода показали наследственное влияние на локализацию кариозных поражений постоянных зубов; факторы питания и внешней среды обусловливали интенсивность кариеса. С другой стороны, было отмечено, что фтор и другие экзогенные факторы не влияют на локализацию поражения. С увеличением возраста (до периклимактерического периода) возрастает роль случайных средовых факторов.

Как и для многих других заболеваний мультифакториальной природы, для кариеса характерен клинический полиморфизм. Отмечается популяционное многообразие его клинической картины, четко выраженные индивидуальные количественные характеристики процесса. Следует помнить, что наследственность влияет как на резистентность зубов к кариесу, так и на их предрасположенность к кариозному процессу, выраженность которого генетически детерминирована.

При изучении групп генов, отвечающих за патогенетические механизмы кариозного процесса, исследователи выдвинули гипотезу о влиянии наследственности на резистентность зубов к нему. После того как изучили распределение признака в семьях, отличающихся «накоплением» случаев кариесной атаки, была построена математическая модель. Неполная пенетрантность и высокий коэффициент наследуемости дали в этом случае основание предположить, что в

генетическую систему, детерминирующую резистентность зубов к кариесу, вовлечен более чем один ген. Определенный ген (главный) контролирует возможность развития данного признака. Он предположительно рецессивен по отношению к гену, детерминирующему предрасположенность к кариесу.

Классическими методами изучения заболеваний, имеющих мультифакториальную природу, наряду с близнецовым и клинико-генеалогическим методами широко используют дерматоглифический метод и поиск ассоциаций заболевания с различными клиническими и параклиническими признаками. В последнее десятилетие изучение наследственной предрасположенности к кариесу зубов велось и в отношении ассоциации генетических маркеров клеток крови (антигены системы ABO, MN, Льюис, Rh, HLA и некоторые другие) с интенсивностью кариеса. Установлена ассоциация между интенсивностью кариеса зубов и рядом антигенов. Интенсивный кариозный процесс одинаково часто наблюдается у больных с различными группами крови. Предполагают, что агглютинины крови, для которых установлена связь с интенсивностью кариеса зубов, самостоятельного значения в его развитии не имеют, а действуют синергично с другими защитно-приспособительными механизмами гомеостаза.

Изучены генетические аспекты кариеса зубов и при использовании дерматоглифики как одного из генетических маркеров. Оказалось, что некоторые дерматоглифические показатели у мужчин и женщин с различной интенсивностью поражения зубов кариесом имеют неодинаковую выраженность, а в некоторых случаях и разную направленность. В настоящее время еще недостаточно разработаны генетические аспекты дерматоглифики. Дерматоглифический анализ представляет собой хороший вспомогательный метод выявления врожденной, точнее наследственной компоненты заболевания, но определенные трудности связаны с отсутствием патогномоничности в строении кожных узоров, а также с тем, что при различных заболеваниях могут быть однотипные изменения. В настоящее время собран большой материал по наследованию дерматоглифических показателей, но он не подтверждает гипотезы ни доминантного, ни рецессивного, ни сцепленного с полом наследования. Это служит дополнительным подтверждением гипотезы о полигенном наследовании.

Несомненно, что резистентность зубов к кариесу во многом зависит от иммунного статуса. Имеются существенные особенности

гуморального иммунитета у пациентов группы риска. Слюнные железы вырабатывают иммуноглобулины класса A (IgA), продукция которых не отражает их содержание в сыворотке крови. Иногда их обозначают как sIgA. Колебания уровня IgA и других иммуноглобулинов в слюне человека являются важным фактором, определяющим возможность возникновения и развития патологического процесса в полости рта. Следовательно, кариес-резистентность зубов также ассоциирована с вариабельностью паротидной слюны и составом белков ротовой жидкости.

У детей при кариесе зубов (декомпенсированная форма) было обнаружено, что содержание в слюне sIgA уменьшено более чем в 2 раза. Иммуноглобулины смешанной слюны играют определенную роль в развитии кариеса зубов, так как секреторные иммуноглобулины оказывают антибактериальное действие, препятствуя тем самым образованию зубного налета и проникновению антигенов в ткани зубов. Отмечают также зависимость между течением кариозного процесса и состоянием секреторного иммунитета. Острое течение кариеса сопровождается повышением уровня sIgA, при этом уровни IgG и IgM уменьшаются.

Отличаются также и многие значения клеточного иммунитета. У лиц с высокой частотой кариеса выявлены изменения средних значений ряда показателей Т- и В-клеточных систем иммунитета как в плазме крови, так и местно — в слюне. Иммунный статус (иммунологические клеточные показатели, секреция иммуноглобулинов слюны) у кариес-резистентных и кариес-восприимчивых пациентов четко различается, что дает возможность применять такие исследования для прогнозирования течения кариозного процесса и выбора лечебно-профилактических мероприятий.

Наследственная предрасположенность к кариесу, связанная с особенностями врожденного иммунитета, может проявляться уже в период закладки и развития органа и также зависит от общего состояния иммунной системы. По данным исследователей, 3-4\% населения Европы резистентны к кариесу. Предполагают, что иммунной основой этой резистентности является, с одной стороны, высокий титр сывороточных антител, с другой — Т-лимфоциты пациентов имеют более высокий потенциал пролиферации при стимуляции антигенами Streptococcus mutans.

Кроме того, при изучении наследственного полиморфизма белков слюны человека, была доказана ведущая роль генетических факторов,

при этом предполагается аутосомно-доминантное наследование ряда белков слюны. Так, подчеркивается, что размер зубной бляшки зависит от кислотных белков слюны, которые играют определенную роль в повышении сопротивляемости зубов к кариесу. Популяционное и семейное изучение с помощью лабораторного электрофореза белков слюны (они разделяются на кислотные и основные), так называемый сиалофорез, показало, что выработка многих из них находится под генетическим контролем множественных аллелей. Взаимосвязь между некоторыми наследственно-обусловленными факторами в слюне человека и индивидуальной восприимчивостью к заболеваниям зубов значительна. Ксеростомия (греч. ксерос — сухой), возникающая при ряде наследственных заболеваний при поражении слюнных желез (классический пример — муковисцидоз), доказано, приводит к первично-множественному кариесу.

Многие специалисты, как стоматологи, так и генетики из разных стран, предлагают проводить диспансеризацию семей, члены которых имеют высокий уровень поражения кариесом (создание клинического Регистра).

Интересны подходы медицинской генетики, с помощью которых предлагается решение проблемы профилактики и лечения кариеса. С одной стороны, уже созданы (Япония) промышленные наборы для лабораторной экспресс-диагностики патогенных штаммов Streptococcus mutans, при этом предлагаются как наборы аллель-специфичной ПЦР кислот-продуцирующего стрептококка, так и микрочиповые системы детекции DIAGNOdent. С другой стороны, предпринимаются попытки разработать протоколы клинических испытаний для лечения кариеса, когда наряду с контаминацией ротовой полости (бальзамы, элексиры, зубные пасты) культурой микробов-антагонистов патогенных штаммов стрептококков — бактерий Streptococcus gordoni, Kaempferia pandurata и Prevotella spp. предлагают использовать культуры искусственно полученных мутантных Streptococcus mutans, отличающихся отсутствием кислот-продуцирующих свойств. Эффективность подобного подхода покажет уже ближайшее будущее.