Экспрессивность и пенетрантность
Эти понятия впервые введены в 1926 г. Н.В. ТимофеевымРессовским и 0. Фогтом для описания варьирующего проявления признаков и контролирующих их генов. Экспрессивность есть степень выраженности (варьирования) одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Наблюдается низкая и высокая экспрессивность. Рассмотрим, например, разную выраженность ринита (насморка) у трех разных больных (А, Б и С) с одним и тем же диагнозом 0РВИ. У больного А ринит выражен в легкой степени («шмыгание носом»), позволяющей в течение дня обходиться одним носовым платком; у больного Б ринит выражен в средней степени (ежедневно 2-3 носовых платка); у больного С — высокая степень выраженности ринита (5-6 носовых платков). Когда говорят об экспрессивности не отдельно взятого признака, а заболевания в целом, врачи часто оценивают состояние больного как удовлетворительное или средней степени тяжести, или как тяжелое,
т.е. в данном случае понятие экспрессивности аналогично понятию «тяжесть течения болезни».
Пенетрантность — это вероятность проявления одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Пенетрантность измеряется в проценте лиц с определенным признаком от общего числа лиц, являющихся носителями гена, контролирующего данный признак. 0на бывает неполной или полной.
Примером заболевания с неполной пенетрантностью служит все тот же ринит при 0РВИ. Так, можно считать, что у больного А нет ринита (но есть другие признаки заболевания), тогда как у больных В и С ринит есть. Поэтому в данном случае пенетрантность ринита составляет 66,6\%.
Пример заболевания с полной пенетрантностью — аутосомнодоминантная хорея Гентингтона (4р16). 0на манифестирует преимущественно у лиц в возрасте 31-55 лет (77\% случаев), у остальных же больных — в другом возрасте: как в первые годы жизни, так и в 65, 75 лет и более. Важно подчеркнуть: если ген этой болезни передан потомку от одного из родителей, то болезнь проявится обязательно, в чем заключается полная пенетрантность. Правда, пациент не всегда доживает до манифестации хореи Гентингтона, умирая от другой причины.
Эффект положения
Другой тип зависимости действия гена от генотипа — эффект положения. 0ткрыл его А. Стертевант (1925). Суть эффекта — в изменении экспрессии гена при изменении занимаемого им положения (позиции) в хромосоме (в ряду нуклеотидных последовательностей).
По современным представлениям, эффект положения не связан с нарушением структуры гена: он и его промоторная область сохраняются как единица транскрипции. Следовательно, эффект положения — эпигеномное событие, определяемое тремя условиями:
• в промоторе происходит инициация транскрипции;
• регуляторные элементы (энхансеры и сайленсеры), содержащие сайты связывания факторов транскрипции, увеличивают специфичность транскрипционного комплекса на промоторе;
• организация хроматина в районе локуса способствует повышенной чувствительности к действию нуклеаз.
Уровень экспрессии зависит от местоположения гена в геноме: либо в районах конденсированного гетерохроматина, либо в районах
недеконденсированного хроматина (эухроматина), который деконденсирован в интерфазе, содержит большинство генов и реплицируется в начале S-фазы. В свою очередь, гетерохроматин конденсирован в течение всего клеточного цикла, реплицируется в конце S-фазы и содержит в основном повторяющиеся последовательности. Центромерные области хромосом состоят из структурного гетерохроматина или плотно конденсированного хроматина, содержащего повторяющие последовательности.
В связи с этими особенностями при формировании структурных перестроек хромосом их разрывы ведут к изменению положения генов, что сопровождается изменением их экспрессии (рис. 22). Доминантный ген А, оказавшийся вблизи места разрыва хромосомы, в большей степени утрачивает свое влияние, чем ген В, расположенный дальше от места разрыва. Иными словами, ослабление эффекта доминантного гена пропорционально расстоянию между ним и точкой разрыва хромосомы.
В других случаях хромосомная перестройка может:
• отделить транскрипционную единицу от регуляторного района, полностью нейтрализовав его влияние на ген (отсутствие энхансера снижает или устраняет транскрипцию в соответствующей ткани); в свою очередь, разделение гена и его сайленсера приведет к аномальному увеличению экспрессии;
• переместить ген в район энхансера другого гена, что вызовет неадекватную экспрессию (например, при лимфоме Беркитта транслокация перемещает ген c-myc под контроль энхансера иммуноглобина);
• переместить ген и его регуляторные последовательности в район другого гена, что снижает уровень экспрессии первого гена;
• вызвать мозаичный эффект положения (например, красный и белый цвет глаз у дрозофилы).
Рис. 22. Эффект положения в случае разрыва хромосомы:
С — центромера; р и q — короткое и длинное плечи хромосомы; Х — генный
локус; А и В — доминантные гены
Другой пример проявления эффекта положения — индивиды с группами крови по системе Rh. В частности, лица с генным комплексом CDE/cDe имеют те же гены, что и лица с генным комплексом cDe/CDE (где заглавная буква — доминантный ген, а прописная буква — рецессивный ген). Однако у первых много антигена Е и мало антигена С, а у вторых — наоборот, что объясняется неодинаковой локализацией генов С и Е — на одной хромосоме или на разных хромосомах соответственно.
Еще один пример — аутосомно-доминантная лице-лопаточноплечевая миодистрофия типа 1А, обусловленная делецией вариабельного участка в субтеломерной части длинного плеча хромосомы (расположен в сегменте 4q35), который не содержит генов, но имеет нуклеотидные последовательности размерами 20-250 кб. Делеция этих последовательностей приводит к изменению структуры гетерохроматина в данной области хромосомы и опосредованному ингибированию транскрипции близлежащего гена (FRG1), расположенного проксимально от точки разрыва хромосомы.
Назовем еще ряд наследственных заболеваний, связанных с эффектом положения. Среди них:
• аниридия в результате делеции гена, расположенного в локусе
11р13;
• голопрозэнцефалия — мутация в гене SSN (7q36);
• краниосиностоз Сатре-Котцен — мутация в гене TWIST (7p21);
• цефалополисиндактилия Грейга в результате мутации генаСLIЗ
(7p13);
• синдром Ригера — ген PITX2(4q25-q27);
• XY-реверсия пола — мутация в гене SRY (Xq).
Генокопирование и его причины
Один и тот же признак (группа признаков) бывает обусловлен разными генетическими причинами (или гетерогенностью). Такой эффект, по предложению немецкого генетика Х. Нахтхайма, получил в середине 40-х годов XX в. название генокопирования. Известны три группы причин генокопирования.
Причины первой группы объединяет гетерогенность за счет полилокусности, или действия разных генов, расположенных в разных локусах на разных хромосомах. Например, среди наследственных болезней обмена сложных сахаров — глюкозоаминогликанов выделены 19 типов (подтипов) мукополисахаридозов. Все типы харак-
теризуются дефектами разных ферментов, но проявляются одной и той же (либо сходной) симптоматикой гаргоилического дисморфизма или фенотипа звонаря Квазимодо — главного героя романа «Собор Парижской Богоматери» классика французской литературы Виктора Гюго. Схожий фенотип нередко наблюдается и при муколипидозах (нарушениях обмена липидов).
Другой пример полилокусности — фенилкетонурия. Сейчас выделены не только ее классический тип, обусловленный дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (12q24.2), но и три атипичные формы: одна вызвана дефицитом дигидроптеридинредуктазы (4р15.1), а еще две — дефицитом ферментов пирувоилтетрагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина (соответствующие гены пока не определены).
Дополнительные примеры полилокусности: гликогенозы (10 генокопий), синдром Эллерса-Данлоса (8), нейрофибраматоз Реклингаузена (6), врожденный гипотиреоз (5), гемолитическая анемия (5), болезнь Альцгеймера (5), синдром Барде-Бидля (3), рак грудной железы (2).
Причины второй группы объединяет внутрилокусная гетерогенность. Она обусловлена либо множественным аллелизмом (см. главу 2), либо наличием генетических компаундов, или двойных гетерозигот, имеющих два одинаковых патологических аллеля в идентичных локусах гомологичных хромосом. Пример последнего — гетерозиготная бета-талассемия (11р15.5), формирующаяся в результате делеций двух генов, кодирующих бета-цепи глобинов, что ведет к повышенному содержанию гемоглобина HbA2 и повышенному (или нормальному) уровню гемоглобина HbF.
Причины третьей группы объединяет гетерогенность за счет мутаций в разных точках одного и того же гена. Пример — муковисцидоз (7q31-q32), развивающийся из-за наличия почти 1000 точковых мутаций в гене, отвечающем за болезнь. При общей длине гена муковисцидоза (250 тыс. н.п.) в нем предполагается обнаружить до 5000 таких мутаций. Данный ген кодирует белок, ответственный за трансмембранный перенос ионов хлора, что ведет к увеличению вязкости секрета экзокринных желез (потовых, слюнных, подъязычных и др.) и закупорке их протоков.
Другой пример — классическая фенилкетонурия, обусловленная наличием 50 точковых мутаций в гене, кодирующем фенилаланин-4- гидроксилазу (12q24.2); всего при этой болезни предполагается обнаружить более 500 точковых мутаций гена. Большинство их возникает
из-за полиморфизма по длине рестрикционных фрагментов (RFLP) или по числу тандемных повторов (VNTP). Установлено: главная мутация гена фенилкетонурии в славянских популяциях — R408 W/
NP2/VNTR3.
Эффект плейотропии
Вышеупомянутая неоднозначность характера связей между генами и признаками выражается также в эффекте плейотропии или плейотропного действия, когда один ген вызывает формирование целого ряда признаков.
Например, ген аутосомно-рецессивной атаксии-телеангиэктазии, или синдрома Луи-Бар (11q23.2) ответственен за одновременное поражение не менее шести систем организма (нервная и иммунная системы, кожные покровы, слизистые оболочки органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также конъюнктива глаз).
Другие примеры: ген синдрома Барде-Бидля (16q21) обусловливает слабоумие, полидактилию, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки; ген анемии Фанкони (20q13.2-13.3), контролирующий активность топоизомеразы I, вызывает анемию, тромбоцитопению, лейкопению, микроцефалию, аплазию лучевой кости, гипоплазию пястной кости I пальца, пороки развития сердца и почек, гипоспадию, пигментные пятна кожи, повышенную ломкость хромосом.
Выделяют первичную и вторичную плейотропию. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка-фермента (например, недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии).
Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями патологического процесса, развившегося в результате первичной плейотропии. Например, за счет усиленного кроветворения и гемосидероза паренхиматозных органов у больного с талассемией возникают утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром.
Аллельные серии
Точковые мутации одного гена могут обусловить развитие не только одного, но и разных симптомокомплексов. Во втором случае играют роль аллельные серии одного и того же гена. Например, мутации гена адренорецептора, сцепленного с Х-хромосомой, становятся причиной болезни Кеннеди, если они захватывают область тринуклеотидных повторов в экзоне 1, но способны привести к син-
дрому Морриса или тестикулярной феминизации (фенотипически — девочка, генотипически — мальчик, т.е. наличие женского фенотипа при мужском кариотипе), если захватывают другие нуклеотидные последовательности данного гена (мутация в андрогенсвязывающем домене).
Другим примером гетерогенности по типу аллельной серии служат точковые мутации гена рецептора тирозинкиназы — RET, вызывающие четыре наследственные болезни: семейную медуллярную карциному щитовидной железы, болезнь Гиршпрунга, множественную эндокринную неоплазию двух типов — 2А (МЭН2А) и 2В (МЭН2В).
Хотя описываемый феномен открыт относительно недавно, уже известно более 100 моногенных болезней, обусловленных мутациями одного гена по типу аллельной серии. Их причинами служат:
• разные последовательности нуклеотидов (разные точки гена), контролирующие функционально разные домены белка;
• наличие в одном и том же гене модифицирующего мутантного аллеля (аллельный полиморфизм);
• воздействие генетического окружения на проявление мутантного аллеля (в том числе взаимодействие мутантного аллеля с аллелями одного или нескольких генов-модификаторов).
Фенокопирование
Фенокопирование — это копирование симптомокомплекса ненаследственной болезни (сформировавшейся под действием факторов среды) как симптомокомплекса наследственной генетической болезни.
Например, симптоматика эндемического зоба соответствует симптоматике врожденного гипотиреоза, но в первом случае причина — дефицит (либо полное отсутствие) неорганического йода в питьевой воде и продуктах питания (т.е. имеет место фенокопирование), а во втором — различные генетические факторы (т.е. имеет место генокопирование).
Другой пример генокопирования и фенокопирования симптоматики — слепота. Известно, что зрение контролируется группой генов (генная сеть), взаимодействующих друг с другом в ходе онтогенеза и обеспечивающих развитие и поддержание функционирования глаз и головного мозга. Разные причины нарушения целостности этой системы способны обусловить один и тот же результат (слепоту).
Так, вследствие генокопирования слепота может развиться из-за дефектов хрусталика, определяемых одними генами, дефектов сетчатки, определяемых другими генами, и дефектов роговицы, определяемых третьими генами.
Вследствие же фенокопирования за счет экзогенного влияния среды слепота может развиться из-за несоблюдения нормативов освещенности жилых и производственных помещений или в результате глазного травматизма.