По данным разных авторов, эндокринные причины невынашивания беременности составляют 8-20\%. Наиболее значимыми из них являются недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперсреция лютеинизирующего гормона (ЛГ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет. Тяжелые заболевания щитовидной железы или сахарный диабет могут привести к повторным прерываниям беременности, однако при компенсированном сахарном диабете риск привычных выкидышей не отличается от такового в популяции. В то же время высокая частота гипотиреоидизма в популяции требует скрининга с измерением уровня тиреотропного гормона (ТТГ). У женщин с ППБ недостаточность лютеиновой фазы отмечается в 20-60\% наблюдений, а клинические и ультразвуковые признаки поликистозных яичников — в 44-56\%. Недостаточность лютеиновой фазы (недостаточность желтого тела) может быть результатом действия целого ряда неблагоприятных факторов:
• нарушения среции фолликулстимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ) в первой фазе менструального цикла;
• раннего или, напротив, слишком позднего пика выброса ЛГ;
• гипоэстрогении как следствия неполноценного фолликулогенеза.
Указанные выше состояния не подвергаются коррекции заместительной терапией гестагенными препаратами в постовуляторный период. Повреждающее действие несвоевременного выброса ЛГ связывают с преждевременным возобновлением II мейотического деления и овуляцией незрелой яйцеклетки, а также индукцией продукции андрогенов клетками внутренней оболочки фолликула наряду с нарушением рецепции эндометрия под действием гестагенной недостаточности. Тем не менее, даже если механизм формирования НЛФ не связан с уровнем прогестерона у данной категории женщин, механизм прерывания беременности связан с теми изменениями, которые происходят в эндометрии в результате нарушения процессов среторной трансформации. В эндометрии наблюдается недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, факторов роста, избыточное количество провоспалительных цитокинов, что и ведет к неадекватному развитию плодного яйца, в результате происходит выкидыш. Предварительное снижение преовуляторного уровня ЛГ агонистами гонадолиберинов без дополнительных мер, направленных на пролонгирование наступившей беременности, не дает ожидаемого снижения частоты выкидышей.
Золотым стандартом диагностики НЛФ является гистологическое исследование материала, полученного при биопсии эндометрия во второй фазе цикла в течение 2 менструальных циклов. Следует отметить, что неполноценная лютеиновая фаза у многих женщин с ППБ связана с другими причинами, а не с неполноценным стероидогенезом: частые аборты с выскабливанием слизистой оболочки матки, хронический эндометрит, пороки развития матки и инфантилизм, внутриматочные синехии. Терапия препаратами прогестерона клинического эффекта у данной категории женщин не дает. Существует мнение, что снижение уровня гормонов при беременности обусловлено не нарушениями в репродуктивной системе женщины, а отсутствием стимуляции выработки гормонов со стороны неадекватного плодного яйца. Формирование неполноценного плодного яйца может быть обусловлено гиперсрецией ЛГ и гипосрецией ФСГ в
первую фазу менструального цикла. Гипоэстрогения на этапе селекции доминантного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита. Снижение продукции эстрадиола ведет к неполноценной продукции прогестерона и отсутствию должной среторной трансформации эндометрия. В указанных условиях стимуляция фолликулогенеза даст лучший эффект, чем постовуляторное назначение прогестерона (Speroff L., Gloss R.H., 1994). Диагностика других причин овуляторной дисфункции (гиперпролактинемии, гипотиреоза, функционального избытка яичниковых или надпочечниковых андрогенов) должна сопровождаться назначением соответствующего лечения.
Среди гормональных нарушений, приводящих к невынашиванию беременности, очень большое место занимает гиперандрогения — патологическое состояние, обусловленное изменением среции и метаболизма андрогенов. По данным многочисленных исследований, 46-77\% нарушений менструального цикла, 60-74\% эндокринного бесплодия и 21-32\% невынашивания беременности в той или иной степени обусловлены гиперандрогенией. Для ППБ характерны стертые «неклассические» формы гиперандрогении, представляющие собой наибольшую сложность в выявлении источника избыточного уровня андрогенов, оценке патогенеза, диагностики и тактики ведения. Стертые формы гиперандрогении надпочечникового генеза являются ведущим фактором невынашивания у 30\% женщин с гиперандрогенией. Кора надпочечников состоит из трех зон: клубочковой, вырабатывающей альдостерон; пучковой зоны, вырабатывающей кортизол; сетчатой зоны, вырабатывающей в большей степени андрогены и в меньшей степени кортизол. В процессе метаболизма дефект ферментных систем вызывает целый ряд нарушений на путях биосинтеза гормонов, что ведет к накоплению предшественников выше места дефекта ферментной системы. Передаваясь по аутосомно-рецессивному типу, такие дефекты затрагивают различные ферменты и вызывают их дефицит различной степени тяжести, что обуславливает различную степень тяжести клинических проявлений.
В норме синтез гормонов в надпочечниках осуществляется следующим образом (рис. 17).
Основными андрогенами, продуцируемыми надпочечниками, являются ДЭА, ДЭА-С и андростендион. Они являются слабыми
Рис. 17. Синтез гормонов в надпочечниках в норме
андрогенами, но в тканях организма, особенно в жировой, они метаболизируются в андрогены с более высокой активностью — тестостерон и дигидротестостерон. Неклассические, «стертые» формы АГС начинают проявляться в зрелом возрасте и напоминают синдром поликистозных яичников, но эти состояния необходимо дифференцировать, так как тактика ведения различна. Ферментные нарушения при этом могут проявляться в виде недостаточности 21-гидроксила- зы (аутосомно-рецессивный тип наследования), дефицита 11β-гидроксилазы или 3β-гидроксистероиддегидрогеназы. Для последней формы адреногенитального синдрома характерно наличие опухоли надпочечника. Чаще опухоль поражает один из надпочечников, поэтому продукция кортизола и АКТГ поддерживается в состоянии баланса. Следует отметить, что для привычной потери беременности тяжелые заболевания не характерны. Механизм прерывания беременности при стертых формах адреногенитального синдрома обусловлен нарушением процессов метаболизма гормонов, наличием ановуляции и неполноценной второй фазой менструального цикла. При классической форме заболевания наблюдается аменорея и бесплодие. Чаще всего у пациенток с ППБ с надпочечниковой формой гиперандрогении отмечались повышенные уровни 17-ОП, 17-КС и ДЭА, что свидетельствует о нарушении стероидогенеза по типу
поздно возникающего адреногенитального синдрома с дефицитом 21-гидроксилазы.
Гиперадрогения яичникового генеза — синдром поликистозных яичников (СПКЯ) выявляется только у 12,1\% женщин с ППБ. Характерными клиническими проявлениями данной формы гиперандрогении являются бесплодие, нерегулярные менструации, вплоть до аменореи, гирсутизм, ожирение. Основным источником гиперпродукции андрогенов у данной группы женщин являются яичники. Дисрегуляция цитохром-р450 c 17-андроген-образующего фермента в яичниках и надпочечниках является центральным патогенетическим механизмом развития СПКЯ. Причины формирования СПКЯ до настоящего времени четко не определены. Полагают, что это заболевание начинается с адренархе. В период адренархе происходит стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (сходной с таковой при стрессе), что приводит к повышению среции надпочечниками андрогенов и, вследствие этого, усиление образования эстрогенов на периферии (жировая ткань, кожа). Повышенный уровень эстрогенов нарушает соотношение ЛГ/ФСГ, что стимулирует яичники к выработке андрогенов. Андрогенная основа этого синдрома смещается с надпочечников на яичники. Нарушение среции андрогенов корой надпочечников наблюдается у 50\% больных с СПКЯ, и данная сочетанная форма гиперандрогении отмечается наиболее часто при обследовании женщин с ППБ. Значительная роль в генезе этих нарушений принадлежит средовым факторам (различные заболевания, травмы, инфекции, психоэмоциональный стресс и др.), которые являются триггерами в реализации патологического процесса у больных с отягощенным генетическим фоном. Согласно полученным авторами данным, женщины с надпочечниковой гиперандрогенией могут быть отнесены к начальной стадии заболевания. Об этом свидетельствуют особенности клинико-гормонального статуса со незначительно выраженными симптомами андрогенизации, высокая частота реабилитированных больных. По мере углубления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники в патологический процесс вовлекаются яичники с возникновением в них структурных и функциональных нарушений, что приводит к образованию более тяжелых смешанных форм, представляющих значительные трудности в диагностике и лечении, ведении беременности у этого контингента больных.