В настоящем разделе речь пойдет о гиполипидемических средствах, которые показали свою эффективность и безопасность в больших проспективных клинических исследованиях.
К таким препаратам относятся:
• ингибиторы синтеза ХС — статины;
• производные фиброевой кислоты — фибраты;
• никотиновая кислота;
• секвестранты желчных кислот;
• ингибиторы синтеза ХС в кишечнике (эзетрол);
• омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
Статины
Этот класс препаратов появился в середине 80-х годов прошлого века. Изначально статины были выделены из плесени грибков, а затем синтезированы химическим путем. В процессе изучения оказалось, что статины ингибируют ключевой фермент синтеза холестерина 3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А редуктазу. Блокируя действие ГМГ-КоА редуктазы, статины снижают уровень образования мевалоно-
1 Максимальная частота сердечных сокращений для каждого возраста определяется следующим образом — из 220 вычитается возраст пациента. Следовательно, для пациента в 30 лет максимальная ЧСС будет 190 в 1′, а 60 лет — 160 в 1′.
вой кислоты из ацетилкоэнзима А — первой стадии реакции образования холестерина (см. рис. 1.1). Именно поэтому статины еще называют ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или ингибиторами синтеза ХС.
К статинам относятся: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин.
Ловастатин
Ловастатин — первый из естественных статинов, проверенный в больших клинических исследованиях. Наиболее известным из них является исследование по первичной профилактике AF/Tex CAPS, проведенное в США среди жителей штата Техас и служащих ВВС. В этом исследовании ловастатин снижал общий ХС и ХС ЛПНП на 25\%. В результате в группе лечения по сравнению с группой плацебо частота таких осложнений, как внезапная смерть, ИМ, новые случаи стенокардии снижалась на 37\%. Ловастатин назначали в дозе 20-40 мг после вечернего приема пищи. Максимальный эффект проявлялся через 10-14 дней от начала терапии.
В повседневной клинической практике лицам с умеренной гиперхолестеринемией (5,5-7,0 ммоль/л) ловастатин назначают в дозе 20-40 мг, при этом уровень холестерина ЛНП снижается на 20-25\%.
Симвастатин
Симвастатин — наиболее распространенный в настоящее время препарат в России. Высокая эффективность симвастатина была доказана в многоцентровых исследованиях — 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) и в Кембриджском исследовании НРS (Heart Protection Study). В последнем исследовании симвастатин, по сравнению с плацебо и антиоксидантами, эффективно снижал частоту коронарных осложнений в независимости от исходного уровня ХС, возраста и пола, наличия или отсутствия ИБС и других факторов риска.
В клинической практике симвастатин назначают в дозе 20-40 мг непосредственно после ужина, при этом ХС ЛНП снижается на 30\%.
Правастатин
Препарат был испытан в исследованиях по первичной(WOSCOPS — Западно-Шотландское исследование) и вторичной профилактике (австралийское исследование). Западно-Шотландское исследование было первым исследованием по первичной профилактике ишемичес-
кой болезни сердца у мужчин среднего возраста с высоким риском коронарного атеросклероза (исходный уровень ХС ЛНП превышал 5 ммоль/л). Правастатин в дозе 40 мг в день сравнивали с плацебо. Исследование длилось 5 лет и включало в себя 6595 человек. В процессе исследования уровень ХС ЛНП был снижен на 26\%, что в конечном итоге привело к снижению частоты коронарной смерти и ИМ на 31\% и необходимости в аортокоронарном шунтировании в группе, принимавшей правастатин, на 37\% . Приблизительно такой же эффект наблюдали в исследовании LIPID, которая отличалось от первого тем, что в него были включены пациенты с ИБС, т.е. это было исследование по вторичной профилактике.
Правастатин назначается в дозе 20-40 мг/день незадолго перед сном, он хорошо переносится и в указанной дозе снижает уровень холестерина ЛНП на 25-28\%.
Флувастатин
Флувастатин — первый синтетический статин и по своей структуре несколько отличается от своих предшественников. В исследовании LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) оценивали возможность флувастатина вызывать регрессию коронарного атеросклероза по данным селективной коронарной ангиографии. Результаты этого исследования продемонстрировали эффективность флувастатина в замеделении и стабилизации коронарного атеросклероза в сравнении с плацебо.
Флувастатин снижает уровень ХС на 22-24\%, умеренно снижает уровень триглицеридов и незначительно повышает концентрацию холестерина ЛВП. По своей гиполипидемической активности флувастатин уступает другим статинам, поэтому в настоящее время он выпускается в форме Лескол-XL, содержащей 80 мг в одной таблетке. Однако его относительная «слабость» имеет свои преимущества: флувастатин можно комбинировать с другими гиполипидемическими препаратами, например с фенофибратом, гемфиброзилом и никотиновой кислотой, а также с циклоспорином и эритромицином с меньшим опасением риска развития миопатии и рабдомиолиза. В литературе имеются сообщения о хорошей эффективности и переносимости препарата у больных с хронической почечной недостаточностью и гиперхолестеринемией, находящихся на гемодиализе.
Аторвастатин
Аторвастатин — так же, как и флувастатин, полностью синтетический препарат. Его отличает от других статинов более продолжительный период полураспада. Кроме этого, аторвастатин обладает уникальной способностью к снижению триглицеридов. До недавнего времени аторвастатин являлся наиболее сильнодействующим, по своему гиполипидемическому эффекту, препаратом. Он снижает уровень холестерина ЛНП в зависимости от дозы на 40-60\%, а триглицеридов — на 19-37\%. Его назначают в дозе 10-80 мг в случаях выраженной гиперлипидемии 11а и 11в типов, в частности при семейной гиперхолестеринемии. Однако исследования ASCOT и CARDS показали высокую эффективность аторвастатина в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа и умеренной гиперхолестеринемией. Причем эти результаты были достигнуты при применении минимальной дозы аторвастатина — 10 мг. Результаты этих исследований существенно расширяют показания для назначения аторвастатина широкому кругу больных с умеренно выраженной гиперхолестеринемией. В настоящее время завершены исследования по агрессивной коррекции гиперхолестеринемии у больных с высоким риском осложнений ИБС. Цель этих исследований — доказать возможность значительного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при достижении более низкого уровня ХС ЛНП, чем тот, который до недавнего времени считался оптимальным. В этих исследованиях (REVERSAL, PROUVE — IT-TIMI 22, TNT, IDEAL) применяли высокую дозу аторвастатина 80 мг, в то время как в контрольных группах статины назначали в умеренных дозах (Правастатин — 40 мг в REVERSAL, PRUVE — IT, симвастатин — 40 мг в IDEAL и аторвастатин — 10 мг в TNT). С помощью аторвастатина в дозе 80 мг удалось достичь снижения ХС ЛНП во всех исследованиях до 1,8-1,9 ммоль/л, в то время как в группах сравнения достигали на сегодняшний день оптимального целевого уровня — 2,6 ммоль/л. В результате в группе агрессивного воздействия удалось дополнительно добиться снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений — внезапной смерти, первичных и повторных ИМ, необходимости инвазивного вмешательства на 18-20\%. Результаты проведенных исследований дали основание американским экспертам рекомендовать применение аторвастатина в дозе 80 мг у больных с очень высоким риском развития сосудистых осложнений, например больным с нестабильной стенокардией. У нас
в стране, в силу целого ряда обстоятельств (не в последнюю очередь экономического порядка), агрессивная липидоснижающая терапия может проводиться у очень ограниченного числа больных.
Сравнительно недавно появился еще более мощный, нежели аторвастатин, препарат — розувастатин. В дозе 10 мг розувастатин оказывает такой же гиполипидемический эффект, как аторвастатин в дозе 20 мг или симвастатин в дозе 40 мг. Близится к завершению обширная программа по испытанию розувастатина (GALAXY). Отсутствие окончательных результатов этих исследований пока сдерживает более широкое назначение розувастатина в клинической практике.
Статины (это относится ко всем вышеперечисленным препаратам) хорошо переносятся больными. Однако для них характерны довольно типичные побочные явления, в частности повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), а также мышечных ферментов (КФК). Считается допустимым, если это повышение не превышает 2-х верхних пределов, а КФК — 5 верхних пределов лабораторной нормы. Если ферменты повышаются выше указанных значений, препарат необходимо отменить. Как только показатели ферментов вернутся к нормальным значениям, можно возобновить терапию, назначив статин в меньшей дозе.
Другое осложнение, которое встречается редко, миопатия. Проявление миопатии — боли и слабости в мышцах. Крайняя степень митопатии — рабдомиолиз, состояние, связанное с распадом мышечной ткани; в этом случае в моче может появиться миоглобин. Опасность рабдомиолиза увеличивается при сочетании статинов с циклоспорином, фибратами, ниацином или эритромицином. В случаях такой сочетанной терапии контроль ферментов (КФК, АЛТ, АСТ) должен проводиться чаще, а больных следует тщательно проинструктировать о возможных симптомах осложнений.
Статины абсолютно противопоказаны при острых или хронических заболеваниях печени, беспричинно высоком уровне сывороточных трансаминаз. Препараты не назначают беременным и женщинам, планирующим материнство. Препарат не применяют у детей моложе 10 лет, если только не идет речь о гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии.
Одна из проблем терапии статинами — их высокая стоимость. Сегодня, в известной мере, эту проблему помогают решить статиныгенерики. К числу наиболее распространенных генериков относятся препараты холетар и кардиостатин (ловастатины), вазилип, симвор,
симгал (все — симвастатины), аторис и тулип (аторвастатины) и другие. Пострегистрационные испытания показали, что эти препараты обладают хорошим гиполипидемическим эффектом, не уступая в этом отношении оригинальным статинам.
Фибраты
Второе место среди гиполипидемических препаратов принадлежит фибратам.
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке имеются следующие фибраты: гемфиброзил, фенофибрат и ципрофибрат.
Фибраты действуют через активацию ядерных рецепторов пролифераторов пероксисом (РРАR-α). Пролиферация пероксисом тесно связана с активацией метаболизма жирных кислот, продукцией апо С-III и апо А-I, A-II протеинов, т.е. апобелков, играющих важную роль в регуляции липидного обмена. Конечным результатом такого действия является усиление липолиза липопротеинов, обогащенных ТГ (ЛОНП, хиламикроны) и усиление синтеза апо А-содержащих липопротеинов. В результате фибраты эффективно снижают уровень ТГ и повышают уровень холестерина ЛВП, однако уровень холестерина ЛНП снижают незначительно. Фибраты эффективны у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, поскольку у этих больных чаще наблюдается гипертриглицеридемия и низкое содержание холестерина ЛВП. Из крупных многоцентровых исследований, где была показана эффективность фибратов, следует упомянуть исследование, выполненное в США у 2531 ветеранов, по оценке влияния гемфиброзила на уровень холестерина ЛВП (VA-HIT). Гемфиброзил повышал холестерин ЛВП на 6\%, снижал концентрацию триглицеридов на 31\% и практически не изменял содержание холестерина ЛНП. Тем не менее полученные изменения в липидном спектре, ассоциировались со снижением частоты несмертельных ИМ и смертельных исходов от ИБС на 22\%. Исследование VA-HIT лишний раз подтвердило необходимость коррекции не только уровня холестерина, но также триглицеридов и холестерина ЛВП. Однако другие многоцентровые исследования фибратов с целью вторичной профилактики не были столь успешны как VA-HIT. В 2006 г. были опубликованы результаты завершившегося исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) (9). В исследо-
вании была сделана попытка оценить влияние длительной терапии фенофибратом на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с диабетом 2 типа. В исследование было включено 9795 больных в возрасте от 50 до 75 лет с СД, не принимавшие статинов, которые были рандомизированы на две группы: группа, принимавшая фенофибрат в дозе 200 мг/день, и группа, принимавшая плацебо. Уровень общего холестерина колебался в пределах 3,0-6,5 ммоль/л, триглицеридов от 1,0 до 5,0 ммоль/л, а соотношение ОХС/ХС ЛВП >4,0. У подавляющего большинства больных (7664) не было сердечнососудистых заболеваний, но они относились к лицам с умеренным риском их развития. Исследование длилось 5 лет. В группе, принимавшей фенофибрат, наблюдали статистически незначимое снижение нефатальных ИМ и коронарной смерти (11\%), значимое снижение (21\%) инвазивных вмешательств на коронарных артериях и ампутаций нижних конечностей по поводу диабетической гангрены стопы. Больным, принимавшим фенофибрат, гораздо реже требовалась операция с примененением лазера в связи с ретинопатией. В целом же результаты исследования не дали тех результатов, которых ожидали. Правда, тщательный анализ показал, что в процессе исследования в обеих группах разрешалось применять другие гиполипидемические препараты, в результате чего к концу исследования 17\% в группе плацебо принимали статины, в то время как в группе фенофибрата только 8\%. Естественно, это не могло не повлиять на конечные результаты. Тем не менее вопрос о назначении фибратов в широкой клинической практике для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым. Пока же назначение фибратов основывается на мнении экспертов и признано актуальным у больных с выраженной гипертриглицеридемией и низким содержанием ХС ЛВП. В настоящее время появляется все больше сообщений о комбинации статинов с фибратами для коррекции нарушений липидного обмена у больных с СД 2 типа.
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота на протяжении многих лет применялась не только в качестве витамина В3,нотакжевкачествеэффективногогиполипидемического средства при назначении в высоких дозах (2-4 г). В исследовании Coronary Drug Project (Проект изучения средств, влияющих на снижение коронарных осложнений) было показано снижение общей смертности на 11\% (чего не наблюдалось при приме-
нении всех других липидкоррегирующих препаратов, за исключением статинов) в группе больных, получавших никотиновую кислоту. Никотиновая кислота в равной степени снижает содержание холестерина и триглицеридов, умеренно повышает уровень холестерина ЛВП и, пожалуй, является единственным препаратом, который понижает концентрацию липопротеина (а).
Никотиновая кислота действует как гиполипидемическое средство в высокой дозе — 2-4 г. Достигать такой дозы необходимо постепенно, начиная с 500 мг и постепенно доводя дозу до терапевтической. Но далеко не всегда удается избежать побочных реакций в виде приливов, жара, покраснения кожных покровов, сыпи.
Следует отметить, что на российском рынке нет оптимальной терапевтической формы никотиновой кислоты. В США и Европе применяют ниацин по 0,5 г в таблетке. В России более известен препарат эндурацин. Эндурацин представляет собой форму медленного высвобождения никотиновой кислоты из специальной восковидной матрицы. Исследования, проведенные в Российском научном центре профилактической медицины, показали, что эндурацин в дозе 1,5 г в день вызывает умеренный, но достоверный гиполипидемический эффект. Препарат имеет меньше побочных реакций по сравнению с нативной никотиновой кислотой. Однако следует учитывать одно обстоятельство — эндурацин нельзя применять непрерывно из-за возможного гепатотоксического влияния, поэтому через каждые два месяца непрерывного лечения следует делать недельный перерыв, во время которого больной должен более тщательно соблюдать гиполипидемическую диету. В настоящее время в России проходит стадию регистрации другой препарат никотиновой кислоты замедленного высвобождения — ниаспан. Нужно также отметить, что в последнее время наметилась тенденция к комбинированию никотиновой кислоты со статинами, в частности с ловастатином. При такой комбинации наблюдается более эффективное воздействие на липидный профиль, за счет суммации эффектов препаратов в отношении снижения ХС ЛНП и более выраженного повышения ХС ЛВП.
Другие препараты
Секвестранты желчных кислот (ЖК) (холестирамин, колестипол) действуют по принципу энтеросорбентов, снижая всасывание пищевого холестерина и желчных кислот из просвета тонкого кишечника. Преимущество этих препаратов состоит в том, что они не всасываются в кровь и поэтому могут применяться у детей и подростков с гипер-
холестеринемией. В последнее время секвестранты желчных кислот практически не применяют в виде монотерапии. Главным образом их комбинируют со статинами в случае недостаточного эффекта последних. Препараты выпускают в пакетиках: холестирамин по 4 г, колестипол по 5 г. Для холестирамина доза титруется, начиная с 8 г, и доводится при необходимости до 24 г в день. Из-за неприятных органолептических свойств порошок смешивается с водой, соком, другой жидкостью и принимается до приема пищи.
Побочные эффекты — запоры, метеоризм могут быть причиной отказа больного продолжать прием лекарства. Следует отметить, что, к сожалению, на российском рынке секвестранты найти практически невозможно.
Сравнительно недавно в России зарегистрирован оригинальный препарат эзетимиб. Эзетимиб, в отличие от секвестрантов желчных кислот, ингибирует абсорбцию ХС ворсинчатыми клетками тонкого кишечника, вмешиваясь в интимный механизм синтеза ХС непосредственно в энтероцитах. При монотерапии эзетимибом в дозе 10 мг наблюдают снижение уровня ХС и ХС ЛНП на 15-20\%, однако комбинация эзетимиба с невысокими дозами статинов (10-20 мг) дает разительный эффект по снижению ХС и ХС ЛНП, достигающий 50\% от исходного уровня, что открывает новые возможности в достижении целевых уровней липидов, не опасаясь побочных эффектов.
Высокоэффективной комбинацией для лечения атерогенных дислипидемий является сочетание невысоких доз статина и эзетрола.
К липидкорригирующим препаратам относят полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). В России зарегистрирован препарат Омакор, который относится к классу ω-3 ПНЖК и состоит на 84\% из докозагексаеновой и эйкозапентаеновой жирных кислот. В Европе препарат привлек к себе внимание после того, как были опубликованы результаты итальянского исследования GISSI-Prevenzione, в котором участвовало 11 000 больных, перенесших в прошлом ИМ. По данным исследования, Омакор оказался весьма эффективным средством вторичной профилактики: риск возникновения смерти от всех причин, нефатального ИМ и мозгового инсульта снизился на 16\% по сравнению с группой контроля. Но самое разительное в этом исследовании было снижение случаев внезапной смерти на 42\% в группе больных, получавших Омакор. Однако проведение исследо-
вания лишь в одной стране несколько снизило ценность полученных результатов. Италия, безусловно, имеет свои национальные особенности по характеру питания и образу жизни; страна относится к зоне невысокого риска в отношения развития ИБС и других сердечнососудистых заболеваний. Поэтому появились высказывания о необходимости дальнейших исследований с вовлечением в них других географических регионов, чтобы сделать окончательное суждение о пользе ω-3 ПНЖК для вторичной профилактики ИМ и его осложнений. Вместе с тем омега-3 ПНЖК в дозе 2-4 г являются эффективным средством для коррекции гипертриглицеридемии. Именно по этим показаниям препарат зарегистрирован в США. ω-3 ПНЖК могут вызывать побочные явления, наиболее неблагоприятным из которых является повышение наклонности к кровоточивости из-за влияния ω-3 ПНЖК на каскад арахидоновой кислоты, ведущего к подавлению агрегации тромбоцитов.
Препараты антиоксиданты (аскорбиновая кислота, β-каротин, витамин Е) не подтвердили репутации средств, предупреждающих ССЗ в многочисленных клинических исследованиях. В связи с этим в настоящее время их не используют в клинической практике. То же можно сказать и о препаратах чеснока (квай, аликор, аллисат), во всяком случае их не применяют для вторичной профилактики ССЗ.
В России для медикаментозного лечения дислипидемий в основном применяются статины, фибраты, никотиновая кислота. Новым препаратом, нарушающим всасывание экзогенного холестерина в кишечнике, является эзетрол.
Перед принятием решения о начале медикаментозной терапии следует определить категорию риска, к которой относится пациент. В соответствии с рекомендациями ВНОК выделяют следующие категории риска (табл. 9.3).
Для оценки коронарного риска у лиц без клинических проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы в настоящее время применяются специальные таблицы. В Европе и в России для этого пользуются таблицей SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation), разработанной комитетом экспертов ряда Европейских обществ. Таблица учитывает такие параметры, как пол, возраст, фактор курения, систолическое АД и уровень холестерина. Уровень риска, превышающий 5\% по шкале SCORE, оценивается как повышенный.
Таблица 9.3
Разграничение больных по категориям риска развития ССЗ
1 категория — больные с любыми клиническими проявлениями ИБС, с периферическим атеросклерозом, атеросклерозом мозговых артерий, аневризмой брюшного отдела аорты.
2 категория — лица, у которых отсутствуют клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний, но у которых существует высокий риск развития атеросклероза сосудов вследствие:
а) наличия нескольких факторов риска, при оценке которых по таблице SCORE 10-летний риск фатальных событий превышает или равен 5\%;
б) выраженного повышения одного из факторов риска: холестерин >8 ммоль/л (320 мг/дл), ХС ЛПНП >6 ммоль/л (240 мг/дл), АД >180/110 mm Hg;
в) диабета 2 типа или диабета 1 типа с микроальбуминурией.
3 категория — ближайшие родственники больных с ранним началом ССЗ (у мужчин моложе 55 лет, у женщин — 65 лет).
Цели гиполипидемической терапии
В зависимости от категории риска определяется цель липиднормализующей терапии. В российских рекомендациях ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» приведены следующие целевые уровни, которые желательно достичь в процессе терапии (табл. 9.4).
Как следует из табл. 9.4, у больного с клинической картиной ИБС или выраженным атеросклерозом другой локализации медикаментозную терапию рекомендуется начинать при уровне холестерина ЛНП >3,0 ммоль/л c целью достичь и поддерживать его равным или ниже 2,5 ммоль/л. Уровень ТГ не должен превышать 1,7 ммоль/л, а уровень холестерина ЛВП должен быть выше 1,1 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин. Такие же целевые уровни должны быть достигнуты у лиц без клинических проявлений ИБС, но с 2-мя факторами риска и более развития ИБС и показателем риска по шкале SCORE >10\%.
У лиц без клинических проявлений заболевания, но 2 факторами его развития и более (10-летний фатальный риск SCORE — 6-9\%) цель терапии — поддерживать концентрацию холестерина ЛПНП <3,0 ммоль/л, у пациентов с одним фактором риска ИБС (10-летний фатальный риск по таблице SCORE < 5\%) цель терапии — <3,0 ммоль/л). У больных наиболее высокого риска с острым коронарным синдро-
Таблица 9.4
Целевые уровни ХС ЛПНП. Значения ХС ЛПНП до начала терапии у больных с различными категориями риска ССЗ
|
Категория риска |
Целевой ХС ЛПНП, ммоль/л (мг\%) |
Уровень ХС ЛПНП до начала немедикаментозной терапии, ммоль/л (мг/дл) |
Уровень ХС ЛПНП до начала применения лекарств*, ммоль/л (мг/дл) |
|
ИБС или ее эквиваленты или 10-летний фатальный риск (SCORE) >10\% |
<2,5 (100) |
> 2,5 (100) |
> 3,0 (115) |
|
2 фактора риска и более (10-лет- ний фатальный риск SCORE — 6-9\%) |
< 3,0 (115) |
> 3,0 (115) |
> 3,5 (135) |
|
1 фактор риска — 10-летний фатальный риск SCORE <5\% |
< 3,0 |
>3,5 (135) |
>4,0 (155) |
Примечание: * — если в течение 3-х месяцев мероприятия по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) у лиц без клинических проявлений ССЗ недостаточны для достижения целевого уровня ХС ЛНП, необходимо назначить медикаментозную терапию.
мом, выраженным атеросклерозом коронарных и других артерий, возможно снижение уровня ХС ЛНП до 1,8 ммоль/л.
Итак, сегодня существует реальная возможность первичной и вторичной профилактики атеросклероза с применением как немедикаментозных, так и медикаментозных методов лечения. Врач должен знать об этих методах и своевременно и правильно их использовать. В результате вполне возможно, что высокие показатели смертности от сердечно-сосудистых осложнений заметно снизятся.