Холестерин как фактор риска при вторичной профилактике
Доказано прогностическое значение уровня холестерина сыворотки и других липопротеидов у пациентов с установленными ССЗ. Данные популяционного наблюдательного исследования показали важность уровня холестерина для прогнозирования рецидива инфаркта и общей смертности у выживших после ИМ пациентов Фрамингемского кардиологического исследования. У пациентов, выживших после ИМ и имеющих уровень холестерина >275 мг/дл, относительный риск повторного ИМ составлял 2,8 по сравнению с выжившими пациентами с уровнем холестерина ниже 200 мг/дл. Эта же зависимость была подтверждена как у мужчин, так и у женщин, а также у пожилых лиц. Аналогичным образом в клиническом исследовании по распространенности повышенного уровня липидов у мужчин с уровнем холестерина >240 мг/дл риск смерти от ССЗ был в 3-4 раза больше, чем у мужчин с уровнем холестерина ниже 200 мг/дл. Относительный риск также был выше при высоком холестерине липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и низком холестерине липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (отношение рисков для каждого показателя около 6,0).
Клинические испытания по вторичной профилактике с использованием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) еще раз подтвердили важную прогностическую роль липидов крови у пациентов с предсуществующими ССЗ. У пациентов, получавших плацебо в Скандинавском исследовании по выживаемости с применением симвастатина (4S) и клиническом испытании по долговременному лечению правастатином пациентов с ишемической болезнью сердца (LIPID), была обнаружена положительная связь между ХС-ЛПНП и риском последующих серьезных сердечно-сосудистых событий. Однако при лечении статинами прогностическая значимость ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и триглицеридов имела тенденцию к ослаб-
лению. Это не следует интерпретировать таким образом, что после начала лечения они уже больше не важны. У пациентов, получающих как лекарство, так и плацебо, уровень аполипопротеина В и ХС-неЛПНП оставался прогностическим фактором для риска последующих событий (обычно более сильным, чем ХС-ЛПНП). Поэтому показатели липидов, даже достигнутые при применении лекарств, при вторичной профилактике являются важными детерминантами последующего риска ССЗ.
Таблица 12.7
Риск коронарных событий, инсульта и смерти от цереброваскулярных нарушений у женщин с ишемической болезнью сердца
|
Баллы |
Общий холестерин, мг/дл |
Оценка в баллах ХС-ЛПВП*, мг/дл |
САД, мм рт.ст. |
Очки |
|||||||||
|
Возраст |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
60 |
70 |
80 |
||||
|
35 |
0 |
160 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
1 |
1 |
1 |
0 |
100 |
0 |
|
40 |
1 |
170 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
0 |
110 |
0 |
|
45 |
2 |
180 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
0 |
120 |
1 |
|
50 |
3 |
190 |
4 |
4 |
3 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
1 |
130 |
1 |
|
55 |
4 |
200 |
4 |
4 |
3 |
2 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
140 |
2 |
|
60 |
5 |
210 |
4 |
4 |
3 |
3 |
3 |
2 |
2 |
1 |
1 |
150 |
2 |
|
65 |
6 |
220 |
5 |
4 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
1 |
1 |
160 |
2 |
|
70 |
7 |
230 |
5 |
4 |
4 |
3 |
3 |
3 |
2 |
2 |
1 |
170 |
3 |
|
75 |
7 |
240 |
5 |
4 |
4 |
3 |
3 |
3 |
2 |
2 |
1 |
180 |
3 |
|
250 |
5 |
4 |
4 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
1 |
190 |
3 |
||
|
260 |
5 |
5 |
4 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
1 |
200 |
3 |
||
|
270 |
5 |
5 |
4 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
2 |
210 |
4 |
||
|
Прочее |
280 |
5 |
5 |
4 |
4 |
3 |
3 |
3 |
2 |
2 |
220 |
4 |
|
|
Диабет |
3 |
290 |
5 |
5 |
4 |
4 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
230 |
4 |
|
Курение |
3 |
300 |
6 |
5 |
4 |
4 |
4 |
3 |
3 |
2 |
2 |
240 |
4 |
|
250 |
4 |
||||||||||||
Продолжение табл. 12.7
|
Средний 2-летний риск у женщин с ССЗ |
|||
|
Сумма очков |
2-летняя вероятность |
Возраст, лет |
Вероятность, \% |
|
0 |
0 |
35-39 |
<1 |
|
2 |
1 |
40-44 |
<1 |
|
4 |
1 |
45-49 |
<1 |
|
6 |
1 |
50-54 |
4 |
|
8 |
2 |
55-59 |
6 |
|
10 |
4 |
60-64 |
8 |
|
12 |
6 |
65-69 |
12 |
|
14 |
10 |
70-74 |
12 |
|
16 |
15 |
||
|
18 |
23 |
||
|
20 |
35 |
||
|
22 |
51 |
||
|
24 |
68 |
||
|
26 |
85 |
||
Примечание: * ХС-ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; САД — систолическое артериальное давление; ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание. Califf et al.
Таблица 12.8
Риск коронарных событий, инсульта и смерти от цереброваскулярных нарушений у мужчин с ишемической болезнью сердца
|
Баллы |
Общий холестерин, мг/дл |
Оценка в баллах ХС-ЛПВП*, мг/дл |
САД, мм рт.ст. |
Очки |
|||||||||
|
Возраст |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
60 |
70 |
80 |
||||
|
35 |
0 |
160 |
6 |
5 |
4 |
4 |
3 |
2 |
1 |
1 |
0 |
100 |
0 |
|
40 |
1 |
170 |
6 |
5 |
5 |
4 |
3 |
3 |
2 |
1 |
0 |
110 |
1 |
|
45 |
1 |
180 |
7 |
6 |
5 |
4 |
4 |
3 |
2 |
1 |
1 |
120 |
1 |
|
50 |
2 |
190 |
7 |
6 |
5 |
4 |
4 |
3 |
2 |
2 |
1 |
130 |
2 |
|
55 |
2 |
200 |
7 |
6 |
5 |
4 |
4 |
3 |
2 |
2 |
1 |
140 |
2 |
|
60 |
3 |
210 |
7 |
4 |
5 |
5 |
4 |
4 |
3 |
2 |
1 |
150 |
3 |
Продолжение табл. 12.8
|
65 |
3 |
220 |
8 |
7 |
6 |
5 |
5 |
4 |
3 |
2 |
2 |
160 |
3 |
|
70 |
4 |
230 |
8 |
7 |
6 |
5 |
5 |
4 |
3 |
3 |
2 |
170 |
4 |
|
75 |
4 |
240 |
8 |
7 |
6 |
6 |
5 |
4 |
4 |
3 |
2 |
180 |
4 |
|
250 |
8 |
7 |
6 |
6 |
5 |
5 |
4 |
3 |
2 |
190 |
4 |
||
|
260 |
8 |
7 |
7 |
6 |
5 |
5 |
4 |
3 |
2 |
200 |
5 |
||
|
270 |
9 |
8 |
7 |
6 |
6 |
5 |
4 |
3 |
2 |
210 |
5 |
||
|
Прочее |
280 |
9 |
8 |
7 |
6 |
6 |
5 |
4 |
4 |
3 |
220 |
5 |
|
|
Диабет |
1 |
290 |
9 |
8 |
7 |
7 |
6 |
5 |
4 |
4 |
3 |
230 |
6 |
|
300 |
9 |
8 |
7 |
7 |
6 |
6 |
5 |
4 |
3 |
240 |
6 |
||
|
250 |
6 |
|
Средний 2-летний риск у мужчин с ССЗ |
|||
|
Сумма очков |
2-летняя вероятность |
Возраст, лет |
Вероятность, \% |
|
0 |
2 |
35-39 |
<1 |
|
2 |
2 |
40-44 |
8 |
|
4 |
3 |
45-49 |
10 |
|
6 |
5 |
50-54 |
11 |
|
8 |
7 |
55-59 |
12 |
|
10 |
10 |
60-64 |
12 |
|
12 |
14 |
65-69 |
14 |
|
14 |
20 |
70-74 |
14 |
|
16 |
28 |
||
|
18 |
37 |
||
|
20 |
49 |
||
|
22 |
63 |
||
|
24 |
77 |
||
Примечание: *ХС-ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; САД — систолическое артериальное давление; ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание. Califf et al.
Таблица 12.9
Риск смерти в течение 1 года: показатели клинического анамнеза
|
1. Найдите число очков для каждого фактора риска: |
||||||||
|
Возраст |
Очки |
Стенокардия, тип боли |
Очки |
Сопутствующее заболевание |
Очки* |
|||
|
20 |
0 |
Нестенокардическая боль |
3 |
UB3t |
20 |
|||
|
30 |
13 |
Атипичная стенокардия |
25 |
БПС |
23 |
|||
|
40 |
25 |
Типичная стенокардия |
Диабет |
20 |
||||
|
50 |
38 |
Стабильная |
41 |
Перенесенный ИМ |
17 |
|||
|
60 |
50 |
Прогрессирующая |
46 |
Гипертензия |
8 |
|||
|
70 |
62 |
Нестабильная |
51 |
Регургитация крови при недостаточности митрального клапана |
||||
|
80 |
75 |
Легкая |
19 |
Легкая |
19 |
|||
|
90 |
88 |
Тяжелая |
38 |
Тяжелая |
38 |
|||
|
100 |
100 |
|||||||
|
2. Суммируйте очки для всех факторов риска: Возраст + оценка боли + сопутствующее заболевание = сумма очков |
||||||||
|
3. Найдите риск, соответствующий сумме очков |
||||||||
|
Сумма очков |
Вероятность смерти в течение 1 года, \% |
Сумма очков |
Вероятность смерти в течение 1 года, \% |
|||||
|
84 |
1 |
184 |
20 |
|||||
|
106 |
2 |
199 |
30 |
|||||
|
120 |
3 |
211 |
40 |
|||||
|
136 |
5 |
220 |
50 |
|||||
|
160 |
10 |
229 |
60 |
|||||
Примечание: *Ноль очков за каждое «нет».
t ЦВЗ — цереброваскулярное заболевание; ИМ — инфаркт миокарда; БПС — болезнь периферических сосудов. Califf et al.
Глобальные подходы к модификации факторов риска приведены в табл. 12.10.
Лечение высокого ХС-ЛПНП при вторичной профилактике
Сейчас по крайней мере 9 крупных клинических испытаний с использованием статинов, проведенные с 1994 до 2003 г., неопровержимо доказали пользу снижения холестерина у пациентов группы высокого риска (табл. 12.11).
К настоящему времени эти исследования продемонстрировали на более чем 50 000 пациентах с ССЗ или эквивалентами риска, что снижение на 20-40\% ХС-ЛПНП с помощью статинов снижает риск:
• серьезных сердечно-сосудистых событий на 30-40\%;
• смерти приблизительно на 20\%;
• инсульта на 10-20\%.
Эти эффекты не зависят от возраста (по крайней мере до 82 лет), пола, наличия диабета, почечной функции и других сопутствующих заболеваний и демографических показателей, изученных к настоящему времени. В число других доказанных клинически благоприятных эффектов терапии статинами входят.
• Возможное облегчение симптомов перемежающей хромоты.
• Уменьшение частоты ишемии миокарда.
• Снижение потребности в процедурах реваскуляризации.
• Снижение частоты тромбоза глубоких вен.
• Улучшение выживаемости после трансплантации почки/сердца.
• Замедление прогрессирования стеноза аорты.
• Возможные антиаритмогенные эффекты, включая уменьшение частоты мерцательной аритмии.
• Возможное уменьшение почечной недостаточности.
• Снижение артериального давления.
К настоящему времени остается неизвестным, являются ли благоприятные эффекты, описанные выше, следствием снижения ЛПНП или прямого «плейотропного» действия статинов на сосуды. Статины продемонстрировали большое количество как прямых положительных, так и антиатеросклеротических эффектов. В зависимости от статина и его дозировки, а также используемой методики эксперимента в число этих эффектов входит:
• Улучшение эндотелиальной функции, повышение уровня оксида азота [NO] и активности NO-синтазы.
• Увеличение стабильности бляшек и регресс системного атеросклероза.
• Уменьшение оксидативного стресса и снижение уровня провоспалительных цитокинов (например, снижение уровня супероксида, СРБ, экспрессии молекул адгезии).
• Противосвертывающие эффекты (повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена и снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена 1).
• Ингибирование роста и миграции гладкой мышцы.
• Уменьшение частоты тромбоза (снижение реактивности тромбоцитов).
Таблица 12.10
Обобщенные рекомендации АНА и АСС по вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболевании, обновленная версия 2001 г.
Примечание: t Для многих пациентов с ССЗ следует рассмотреть возможность использования диеты Средиземноморского типа вместо 2-го этапа диеты АНА, поскольку она может быть эффективнее.
ί У всех пациентов с ССЗ, даже если ХС-ЛПНП исходно <100 мг/дл, следует уделять особое внимание назначению статинов (в эквиваленте симвастатина 40 мг ежедневно).
§ Для всех кардиологических пациентов с ЛПВП <40 мг/дл следует рассмотреть применение лечения, как можно больше повышающего ХС-ЛПВП (фибрат/ниацин), даже при целевых показателях ХС-не ЛПНП и ХС-ЛПНП (изолированно низкий ХС-ЛПВП).
II Для всех пациентов с документированным ССЗ следует рассмотреть возможность использования добавок рыбьего жира (ω-3 жирные кислоты в дозе 1000 мг/день), чтобы, согласно результатам клинических испытаний, снизить вероятность внезапной сердечной смерти.
Для определенных пациентов с высоким риском (недавняя коронарная ангиопластика/стент, болезнь периферических сосудов) следует рассмотреть возможность комбинированного применения аспирина и клопидогреля не менее 1 года.
#Для пациентов, перенесших ИМ и имеющих сниженную фракцию выброса, следует рассмотреть возможность добавления к ингибитору АПФ селективного блокатора альдостероновых рецепторов (спиронолактон/эплери- нон).
• Исходя из результатов клинических испытаний рутинное применение эстрогенов (гормональная заместительная терапия) и антиаритмической лекарственной терапии не рекомендуются.
• Убедительных доказательств положительного или отрицательного эффекта антиоксидантной лекарственной терапии в отношении предупреждения ССЗ не имеется.
• Рекомендации по применению фолиевой кислоты и других лекарств для снижения гомоцистеина в настоящее время нет. Они будут разработаны после завершения нескольких текущих исследований.
W Очень высокий риск включает острый коронарный синдром или ССЗ плюс диабет или серьезные факторы риска, в том числе метаболический синдром.
Предполагается, что биологические механизмы, ответственные за эти плейотропные эффекты, связаны с блокадой метаболизма мевалоновой кислоты. Ингибирование образования нескольких изопреноидных промежуточных продуктов понижает активность ГТФ-связывающих белков (Ras, Rho). Эти G-белки отвечают за активацию факторов, которые являются триггерами воспаления, клеточного роста, оксидативного стресса и в конечном счете ангиогенеза и нестабильности бляшек.
Подавляющее большинство клинических результатов этого лечения являются прямым следствием происходящего в конечном счете снижения ЛПНП. Данные метаанализа показывают, что статины не обеспечивают дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых событий сверх снижения за счет уменьшения ЛПНП (равного уменьшению ЛПНП под действием всех остальных липидпонижающих препаратов).
Главной целью должно быть снижение ХС-ЛПНП у всех пациентов группы высокого риска до уровня ниже 100 мг/дл и возможное снижение его до 70 мг/дл у тех, кто отнесен к группе очень высокого риска
* ТИОЖ — терапевтические изменения образа жизни, ХС-ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности, ТГ — триглицериды, ОХ — общий холестерин, ХС-ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности, ХПН — хроническая почечная недостаточность, ЗСН — застойная сердечная недостаточность, СД — сахарный диабет, DASH — Исследование по диетическим подходам к остановке гипертензии, ИМТ — индекс массы тела, ИМ — инфаркт миокарда, ИАПФ — ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, HbA1c — гемоглобин А1с.
Статины являются терапией первой очереди, благодаря их хорошей переносимости и доказанной эффективности, а не их предполагаемому плейотропному действию.
Клиническая польза снижения ХС-ЛПНП
Таблица 12.11
Клинические испытания по снижению холестерина с помощью статинов, включающие пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или эквивалентами риска
|
Клиническое испытание* |
Число участников |
Лекарство |
Снижение^ ХС-ЛПНЩ, \% |
Снижение частоты сердечнососудистых событий (ОШ) |
|
4S |
4444 |
Симвастатин |
35,0 |
0,70 |
|
CARE |
4159 |
Правастатин |
28,0 |
0,75 |
|
LIPID |
9014 |
Правастатин |
25,0 |
0,75 |
|
HPS |
20 536 |
Симвастатин |
38\% |
0,72 |
|
Post-CABG |
1351 |
Ловастатин |
37,0 |
0,87 |
|
LIPS |
1677 |
Флувастатин |
27,0 |
0,68 |
|
GREACE |
1600 |
Аторвастатин |
46,0 |
0,46 (ОСР) |
|
PROSPER |
5804 |
Правастатин |
34,0\% |
0,85 (ОШР) |
|
ALLHAT-LLT |
1475§ |
Правастатин |
17,2 |
1,03 (ОШР) |
Примечание: * 4S — Скандинавское исследование по выживаемости с симвастатином; CARE — Исследование по холестерину и рецидивирующим событиям; LIPID — Исследование по долгосрочным вмешательствам с правастатином при ишемической болезни; HPS — Исследование по защите сердца; Post-CABG — Исследование после аортокоронарного шунтирования; LIPS — Исследование по профилактике с применением лескола; GREACE — Греческое исследование по аторвастатину и оценке ишемической болезни сердца; PROSPER — Применение правастатина у пожилых лиц, имеющих риск сосудистого заболевания; ALLHAT-LLT — Исследование по применению антигипертензивной и липидпонижающей терапии для предупреждения сердечных приступов — Исследование по снижению уровня липидов.
t ХС-ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание; ОШ — отношение шансов; ОСР — относительный риск; ОШР — отношение рисков.
ί Отражает процент снижения ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо или обычным лечением.
§ Число пациентов с ССЗ в ALLHAT-LLT. Процент снижения ХС-ЛПНП приводится для всей когорты пациентов в исследовании. ОШР 1,03 — только для пациентов с ССЗ.
Можно предположить, что польза от применения ХС-ЛПНПпонижающей терапии в современной практике будет значительно большей, чем эффект в клинических исследованиях, приведенных в табл. 12.11. В большинстве приведенных исследований использовались статины первой генерации, которые снижали ХС-ЛПНП только на 20-40\% (см. табл. 12.11); современные синтетические статины способны обеспечивать снижение ХС ЛПНП до 60\%. В обычной клинической практике было подсчитано, что показатель соблюдения режима лечения статинами уже через 2 года может стать очень низким — до 25-40\%. Несоблюдение режима лекарственной терапии снижает клинический эффект.
Оптимальная цель для ХС-ЛПНП при вторичной профилактике
В прошлом утверждалось, что снижение ХС-ЛПНП до уровня <125 мг/дл или более чем на 25\% от исходного уровня не приносит никакой дополнительной пользы. Однако данные исследования 4S не подтверждают существования такого порога у этого эффекта. Результаты одного из наиболее важных клинических испытаний по снижению холестерина — «Исследования по защите сердца» (HPS), — опубликованные в последние несколько лет, положили конец этому противоречию. В этом самом крупном до настоящего времени исследовании 20 536 пациентов группы высокого риска в возрасте от 40 до 80 лет, имевшие ССЗ или эквиваленты риска, получали симвастатин в дозе 40 мг/день или плацебо. Через 5 лет ХС-ЛПНП снизился в среднем на 38\%. Это привело к снижению общей смертности на 13\%, смертности от коронарных событий на 18\% и частоты всех крупных сердечно-сосудистых событий (коронарные события и смерть, инсульт, реваскуляризация) на 24\%.
Исследование по защите сердца подтвердило факт, наблюдавшийся в большинстве предыдущих исследований, что для получения существенной клинической пользы требуется более 1 года лечения. Был также подтвержден важный факт снижения часто-
ты ишемического инсульта (снижение на 25\%). Также сообщалось о нескольких новых находках. Независимо от сопутствующих заболеваний и основного состояния, создающего статус высокого риска, лечение приносило пользу всем пациентам в одинаковой степени. Самое поразительное, что такую же пользу получили 3500 пациентов, поступивших с исходным ХС-ЛПНП почти целевого уровня (<100 мг/дл). Снижение ХС-ЛПНП с 95 до 65 мг/дл было безопасным, не создавало дополнительного риска побочных эффектов или заболеваний и снижало частоту сердечно-сосудистых событий примерно на четверть. Исходя из этих данных в настоящее время целевой уровень ХС-ЛПНП, установленный ATP-III (<100 мг/дл) для пациентов с уже имеющимися ССЗ, поставлен под сомнение. Было показано, что снижение ХС-ЛПНП на 38\% принесло пользу всем пациентам с ССЗ (или высоким риском), независимо от исходных значений этого показателя. Результаты этого исследования имеют прямое значение для 13 млн людей с исходным ХС-ЛПНП ниже 129 мг/дл и 5 млн с исходным ХС-ЛПНП ниже 100 мг/дл. В действующих руководствах указывается, что для таких групп лиц применение ХС-ЛПНПпонижающих лекарственных препаратов является факультативным. Однако, исходя из результатов «Исследования по защите сердца», все пациенты группы высокого риска должны получать лечение статинами для снижения ХС-ЛПНП примерно на 30-40\%, независимо от их исходных показателей холестерина.
Результаты метаанализа показывают, что большее снижение холестерина принесет еще большую пользу. В 49 рандомизированных исследованиях по клиническим сердечно-сосудистым событиям было изучено относительное снижение отношения шансов при снижении ХС-ЛПНП. После 3-5 лет лечения в клинических испытаниях, где ХС-ЛПНП снизился на 8-27 мг/дл, 28-53 мг/дл и 53 мг/дл и более, было достигнуто уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий на 10\%, 31\% и 50\% соответственно. Эти результаты не зависели от того, какой лекарственный препарат использовался для снижения холестерина.
Наконец, несколько экспериментов, проведенных в суррогатной конечной точке, также подтвердили пользу более агрессивного снижения ХС-ЛПНП. Снижение ХС-ЛПНП до 76 мг/дл, достигнутое с помощью аторвастатина в дозе 80 мг/день, и снижение до 110 мг/дл, достигнутое с помощью правастатина в дозе 40 мг/день, по-разному влияло на прогрессирование утолщения интимы-медии за 1 год.
В группе аторвастатина наблюдался достоверный регресс на 0,034 мм, а в группе правастатина — прогрессирование на 0,025 мм. В исследовании с применением агрессивного (снижение ХС-ЛПНП до 86 мг/дл) и обычного (достижение ХС-ЛПНП 140 мг/дл) лечения у пациентов с более выраженным снижением ХС-ЛПНП наблюдалось меньшее прогрессирование роста коронарных бляшек, определявшееся с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. Наконец, показано, что СРБ снижается при агрессивном лечении в большей степени, чем при обычном. Недавно были опубликованы результаты двух важных исследований, которые убедительно подтверждают концепцию о том, что более агрессивное снижение ХС-ЛПНП ниже обычного целевого уровня 100 мг/дл благоприятно для пациентов группы высокого риска с уже имеющейся коронарной болезнью. В исследовании, где проводилось внутрисосудистое ультразвуковое измерение коронарного атеросклероза, у пациентов, получавших интенсивное лечение (достигнутый ХС-ЛПНП = 79 мг/дл), прогрессирование бляшек было меньше, чем в группе, получавшей обычное лечение (достигнутый ХС-ЛПНП = 110 мг/дл). Клиническая польза агрессивного снижения ХС-ЛПНП была подтверждена исследованием (PROVE-IT). У 4162 пациентов, недавно госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, снижение ХС-ЛПНП до 62 мг/дл (интенсивная терапия) по сравнению со снижением до 95 мг/дл (стандартная терапия) уменьшило отношение рисков для главной комбинированной конечной точки (суммарная смертность; инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия, требующая госпитализации; реваскуляризация или инсульт) на 16\% в среднем за 24 месяца.
Более агрессивное снижение ХС-ЛПНП ниже стандартного целевого уровня 100 мг/дл значительно ограничивает частоту клинических событий.
Как рано нужно начинать холестеринпонижающее лечение?
Большинство, но не все наблюдательные исследования подтвердили пользу ранней липидпонижающей терапии после сердечнососудистого события. Однако, помимо уменьшения клинических осложнений, раннее начало лекарственной терапии может также улучшить долговременное соблюдение режима лечения и повысить показатель контроля ХС-ЛПНП через 1 год с 6 до 58\%.
Признавая эту пользу, АНА/АСС в своих инструкциях по лечению пациентов, перенесших острый коронарный синдром, рекомендуют начинать лечение статинами у пациентов с ХС-ЛПНП выше 100 мг/дл через 24-96 часов после начала нестабильной стенокар- дии/инфаркта миокарда без патологического зубца Q (класс IIa).
Исследования по лечению дислипидемии при метаболическом синдроме (повышенные триглицериды и низкий ХС-ЛПНП)
Метаболический синдром — это комплекс факторов риска, причинно связанных с избирательной тканевой инсулинорезистентностью, вегетативным дисбалансом, системным воспалением (повышение уровня цитокинов/молекул адипоцитарного происхождения) и дисфункцией сосудистого эндотелия. В руководстве ATP-III приводится клинически полезное определение, согласно которому у пациента ставится диагноз метаболического синдрома, если у него присутствует не менее трех из следующих факторов.
• Абдоминальное ожирение (женщины: >35 дюймов в талии; мужчины: >40 дюймов в талии).
• Пограничный или высокий уровень триглицеридов (значения натощак >150 мг/дл).
• Низкий ХС-ЛПВП (женщины: <50 мг/дл, мужчины: <40 мг/дл).
• Повышенный уровень глюкозы натощак, >110 мг/дл. У большинства пациентов с клиническим сахарным диабетом 2-го типа (даже при достаточном лечении) имеется значительная инсулинорезистентность и метаболический синдром.
• Артериальное давление 130/85 мм рт.ст. и выше. Сюда также включаются пациенты, получающие медикаментозное лечение по поводу гипертензии и поддерживающие свое давление ниже этого уровня.
Метаболический синдром обычно связан с повышенными показателями атерогенного аполипопротеина В100, более мелкими частицами ЛПНП фенотипа В и снижением уровня ХС-ЛПВП. ХС-ЛПВП остается сильным независимым прогностическим фактором будущих сердечно-сосудистых событий у пациентов группы высокого риска, независимо от достигнутого уровня ХС-ЛПНП, даже при активном лечении статинами. В «Исследовании по лечению
ХС-ЛПНП» Департамента по делам ветеранов (VA-HIT) были получены наиболее убедительные данные в поддержку добавления фиброевой кислоты, если показатели ХС-ЛПНП находятся на целевом уровне при одновременно низком уровне ХС-ЛПВП. Добавление гемфиброзила в дозе 1200 мг/день к традиционной терапии повышало ХС-ЛПВП на 6\%, тогда как уровень ХС-ЛПНП достоверно не изменялся (оставался ниже исходного показателя <140 мг/дл). Это приводило к снижению на 22 и 31\% частоты рецидивов кардиологических событий и ишемического инсульта соответственно.
Статистически показано, что эта клиническая польза с наибольшей вероятностью была результатом повышения ХС-ЛПВП, а не снижения триглицеридов. Эти данные обеспечивают обоснование эмпирическому наблюдению о том, что между ХС-ЛПВП и ССЗ (снижение на 3\% риска ССЗ на каждый 1\% повышения ХС-ЛПВП) существует более тесная связь, чем между ХС-ЛПНП и ССЗ (увеличение риска ССЗ на 1\% на 1,0-1,5\% прироста ХС-ЛПНП).
В исследовании по антиатеросклеротическому лечению ХС-ЛПНП (HATS) были приведены наиболее надежные доказательства в поддержку назначения комбинации статина и ниацина пациентам группы высокого риска с дислипидемией при метаболическом синдроме. Хотя изначально HATS планировалось как исследование по ангиографическому контролю за регрессом атеросклеротических бляшек за 3 года у 160 пациентов, в нем было выявлено выраженное уменьшение частоты клинических событий на фоне комбинированной терапии. Объединенная частота сердечно-сосудистых событий в группе симвастатин+ниацин была на 90\% меньше, чем в группе плацебо. По данным предыдущих исследований, ожидаемое снижение частоты событий на фоне одного симвастатина должно было составлять от 30 до 40\%.
Для пациентов группы высокого риска следует рассматривать возможность добавления ниацина к стандартной терапии для повышения ХС-ЛПВП (если исходно ХС-ЛПВП <40 мг/дл), даже если ХС-ЛПНП находятся на целевом уровне.