Иммуномодуляторы — это препараты, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (их эффект зависит от исходного состояния иммунитета больного: они понижают повышенные и повышают пониженные его показатели). Иммуностимуляторы — препараты, преимущественно усиливающие иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений. Иммунодепрессанты — препараты, подавляющие иммунный ответ.
Основываясь на принципах функционирования иммунной системы, можно выделить как минимум 7 основных групп лекарственных средств, обладающих иммуномодулирующими свойствами (табл. 15-1).
Таблица 15-1. Классификация иммуномодуляторов по происхождению*
Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо основного эффекта, будет в той или иной степени действовать и на другие компоненты иммунной системы.
Тем не менее можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодуляторов.
Иммуномодуляторы бактериального происхождения
Под влиянием этих иммуномодуляторов происходит усиление функциональной активности фагоцитов: усиливается фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощённых бактерий; повышается образование провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. Вследствие этого может происходить усиление образования антител, активация дифференцировки антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров.
Ликопид* (глюкозаминилмурамилдипептид) состоит из естественного дисахарида: глюкозаминилмурамила и присоединённого к нему синтетического дипептида — L-аланил-D-изоглютамина; является минимальным компонентом клеточной стенки всех бактерий; обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте), детоксицирующим и гепатопротекторным действием. Главная мишень ликопида в организме — клетки моноцитарномакрофагального ряда. Он усиливает поглощение и киллинг микроорганизмов за счёт активации лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода; киллинг чужеродных клеток (опухолевых и инфицированных вирусом); экспрессию HLA-DR антигенов, следствием чего является усиление презентации антигена клеткам иммунной системы; синтез цитокинов (ИЛ-1, ФНО, колониестимулирующих факторов).
Иммуномодуляторы тимического происхождения
При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность.
Тимоген♠ (альфа-глутамил-триптофан) — L-глютамил-L-триптофан. Его применение обусловливает увеличение уровня цикли-
ческих нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что приводит к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. При этом происходят нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4/CD8), повышение способности Т-клеток пролиферировать в ответ на Т-митогены и повышение образования соответствующих цитокинов. Следствие этого — усиление функциональной активности факторов врождённого иммунитета: нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток.
Бестим♠ (гамма-глутамил-триптофан) состоит из таких же аминокислот, что и тимоген♠; отличие заключается в наличии у бестима♠ γ-пептидной связи и присутствии в составе не L-, а D-глютамина. Его эффект заключается в индукции дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Тh1-клеток и усилением их пролиферации.
Имунофан♠ (гексапептид — аналог участка 32-36 тимопоэтина). Его основные эффекты: восстановление образования тимического гормона тимулина у тимэктомированных мышей до нормальных значений; усиление в опытах in vivo и in vitro образования ИЛ-2 лимфоцитами, стимулированными Т-митогенами; иммуномодулирующее действие на образование ФНО; стимуляция in vitro образования IgG, IgA, IgM (причём стимуляция синтеза IgA происходит в культуре лимфоцитов, полученных от больных селективным IgA-дефицитом); повышение поглощения и гибели захваченных бактерий лейкоцитами; подавление in vitro образования IgE в культурах лимфоцитов, полученных из периферической крови больных, страдающих аллергией; адъювантный эффект (повышение иммуногенности вакцин против клещевого энцефалита и гепатита А); способность усиливать антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза церулоплазмина и лактоферрина и активности каталазы; нормализация перекисного окисления липидов; подавление распада фосфолипидов в мембране клеток и образования арахидоновой кислоты, что приводит к снижению образования медиаторов воспаления.
Иммуномодуляторы костномозгового происхождения
Миелопид♠ (комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов — миелопептидов молекулярной массой 500-3000 Да, продуцируемых клетками костного мозга свиней. В настоящее время уста-
новлено, что в его состав входит 6 миелопептидов: миелопептид-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, миелопептид-2 обладает способностью подавлять пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсичные вещества, миелопептид-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, миелопептид-4 влияет на дифференцировку стволовых клеток, способствуя их более быстрому созреванию. При нарушении иммуноили гемопоэза введение миелопида♠ приводит к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и направлению их дифференцировки в сторону зрелых В-лимфоцитов; повышению количества Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови; повышению антителообразования (в том числе у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков).
Разработаны отдельные препараты: на основе миелопептида-3 — серамил с антибактериальным эффектом; на основе миелопептида-2 — бивален c противоопухолевым эффектом и на основе миелопептида-5 — биваласп, также c противоопухолевым эффектом.
Цитокины
Для цитокиновых препаратов естественного происхождения — лейкинферона♠ и суперлимфа♠ — характерено многогранное действие на весь организм человека в целом. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и в иммунном ответе. Отечественные рекомбинантные цитокиновые препараты беталейкин♠ и ронколейкин♠, содержащие в своём составе только один цитокин, также оказывают плейотропное действие на организм человека, что ещё раз подтверждает, что иммунная система работает по «принципу сообщающихся весов», т.е. наличие груза на одной из чаш приводит в движение всю систему.
Лейкинферон♠ (интерферон лейкоцитарный человеческий) — комплекс цитокинов 1-й фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомассы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкасла. Препарат содержит интерфероны (в основном ИФНа), а также ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, MIF, ФНОα.
Суперлимф♠ (комплекс естественных цитокинов и катионных противомикробных пептидов, получаемых in vitro при индукции
мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном — фитогемагглютинином). Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF, ТФРр. Суперлимф♠ предназначен прежде всего для местного применения. Препарат регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг; усиливает поглощение и внутриклеточное разрушение бактерий лейкоцитами; повышает цитотоксические свойства макрофагов (проявляя тем самым в эксперименте противоопухолевый эффект); активирует механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета; регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта (стимулирует регенерацию и предупреждает образование грубых рубцов); обладает антиоксидантной активностью; обладает прямыми противовирусными (вирус простого герпеса) и антибактериальными (стафилококк, стрептококк, микобактерии и др.) свойствами (связано с наличием в его составе дефензинов, кателицидинов и других антибактериальных веществ первичных и вторичных гранул лейкоцитов, выделяемых при культивировании лейкоцитов in vitro).
Беталейкин♠ (Интерлейкин-1 бета, Интерлейкин-1b) — рекомбинантный ИЛ-1р. Приводит к усилению лейкопоэза (за счёт стимуляции синтеза колониестимулирующих факторов) и восстановлению костномозгового кроветворения после действия цитостатиков и рентгеновского облучения; усилению функциональной активности нейтрофилов; повышению образования ИФНу, ИЛ-2, и других цитокинов; усилению экспрессии рецепторов ИЛ-2; увеличению пролиферации лимфоцитов и функциональной активности NK-клеток.
Ронколейкин♠ (Интерлейкин-2) — рекомбинантный ИЛ-2. Главное его фармакологическое свойство — активация и индукция пролиферации клеток-мишеней — Т-, В- и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы ронколейкин♠ действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями.
Нуклеиновые кислоты
Главное фармакологическое свойство нуклеиновых кислот — стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации, функциональной активности практически всех клеток иммунной
системы. Препараты этой группы стимулируют функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, повышая их способность поглощать бактерии и внутриклеточно разрушать их; повышают устойчивость к заражению патогенными микроорганизмами (за счёт активации фагоцитоза); повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров; усиливают пролиферацию В-клеток и синтез антител; являются выраженными индукторами интерферонов; обладают антиоксидантным эффектом.
Следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники для ДНК и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прокариотических клеток (так, для нуклеината натрия показана возможность стимуляции роста и размножения бактерий).
Препараты растительного происхождения
Препараты растительного происхождения в настоящее время достаточно широко используют для стимуляции иммунитета (в частности различные производные эхинацеи пурпурной). Препараты подобного рода относят, скорее, к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, элеутерококка, пантокрина и др. Все эти соединения в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, однако вряд ли их можно отнести к лекарственным средствам, обладающим селективным действием на иммунную систему человека.
Исключение — препараты нового поколения, например, иммуномакс♠.
• Иммуномакс♠ — полисахарид с молекулярной массой более 1000 кДа; выделен из растений. Препарат активирует различные звенья иммунной системы.
◊ NK-клетки усиленно экспрессируют молекулы активации CD69, цитолитическая активность NK-клеток возрастает в 3 раза;
◊ циркулирующие моноциты после активации иммуномаксом♠ начинают секретировать цитокины ИЛ-8, ИЛ-β1 и ФНОα;
◊ тканевые макрофаги под влиянием иммуномакса♠ активируются; соответственно изменяется морфология этих клеток, усиливается образование бактерицидных молекул, изменяется активность 5′-нуклеотидазы;
◊ ДК активируются и созревают, что сопровождается экспрессией на их поверхности молекул CD83 и CD86;
◊ нейтрофильные гранулоциты активируются при посредстве моноцитов и секретируемого этими клетками ИЛ-8; прямого действия на нейтрофильные гранулоциты препарат не оказывает;
◊ иммуномакс♠ стимулирует образование антител против чужеродных антигенов — растворимых и корпускулярных.
Совокупный эффект иммуномакса* на перечисленные звенья иммунной системы выражается в усилении защиты от инфекций, вызванных вирусами (вирус папилломы человека, вирус простого герпеса, парвовирус, вирус чумы плотоядных и др.) или бактериями (кишечная палочка, сальмонелла, стафилококк, хламидия, микоплазма, уреаплазма и др.). Это действие препарата проявляется при введении различными путями: внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, при приёме внутрь.
В медицинской практике иммуномакс♠ применяют для коррекции ослабленного иммунитета; для лечения патологических состояний (кондиломы, бородавки, дисплазии и др.), вызванных вирусом папилломы человека; для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса, хламидиями, микоплазмой, уреаплазмой, другими бактериями и вирусами.
Химически чистые иммуномодуляторы
Существуют лекарственные средства, обладающие, помимо своего основного действия, иммунотропной активностью.
• Левамизол — противоглистное средство с выраженными иммуностимулирующими свойствами.
• Бендазол (дибазол♠) — производное имидазола. Обладает (по некоторым данным) иммуностимулирующими свойствами. Однако профилактическое применение этого препарата необоснованно, поскольку плацебоконтролируемые исследования по изучению способности бендазола снижать риск развития респираторных инфекционных заболеваний не проводили.
• Диуцифон — противолепрозный препарат с иммуностимулирующей активностью.
• Галавит♠ (аминодигидрофталазиндион натрия) — производное фталгидразида. Обладает иммуномодулирующим и противо-
воспалительным эффектом. Его главные фармакологические эффекты: при гиперактивации макрофагов обратимо подавляет образование ими провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-1 и активных форм кислорода); приводит к нормализации функционального состояния макрофагов, восстановлению нормального синтеза/секреции цитокинов и антигенпрезентирующей функции; стимулирует функциональную активность нейтрофилов, усиливая поглощение и внутриклеточный киллинг бактерий, что приводит к повышению неспецифической устойчивости организма к инфекционным заболеваниям; при исходно низких значениях восстанавливает цитотоксичность NK-клеток до нормального уровня.
• Гепон♠ (олигопептид, состоящий из 14 аминокислот: ThrGlu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu). Обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием, что проявляется в мобилизации и активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда; повышении антиинфекционной резистентности организма к бактериям, грибам и вирусам; индукции синтеза ИФНα и ИФНβ; подавлении репликации вирусов в клетке; угнетении образования провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО); стимуляции синтеза антител к различным антигенам инфекционной природы. Эти фармакологические эффекты особенно чётко проявляются у ВИЧ-инфицированных больных, у которых гепон♠ увеличивает в периферической крови содержание CD4+ T-лимфоцитов и NK-клеток; повышает функциональную активность CD8+ Т-киллеров, играющих важную роль в защите организма от вирусной инфекции; повышает уровень антител к антигенам ВИЧ и возбудителям оппортунистических инфекций. Это приводит к снижению уровня ВИЧ в крови больных.
• Полиоксидоний♠ (азоксимера бромид) — N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина — обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным эффектами. Иммуномодулирующий эффект заключается в повышении способности нейтрофилов поглощать и убивать поглощённый S. aureus (также у больных хронической гранулёматозной болезнью); по-
нижении повышенных и повышении пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО; усилении цитотоксической активности NK-клеток (особенно при их исходно пониженных уровнях); активации резидентных макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; повышении естественной резистентности организма к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям; усилении антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и бактериального происхождения. Детоксицирующие свойства полиоксидония♠ связаны с его высоким молекулярным весом и наличием на поверхности молекулы большого количества различных активных групп, поэтому он активно адсорбирует циркулирующие в крови как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы (способен понижать уровень ЛПС энтеробактерий в крови у больных с ожоговой болезнью, а у больных с острым панкреонекрозом — уровень малонового диальдегида и диеновых кислот). Антиоксидантные свойства полиоксидония♠ проявляются в перехвате в водной среде активных форм кислорода (супероксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала) и в уменьшении концентрации каталитически активного двухвалентного железа, что приводит к подавлению перекисного окисления липидов. К лекарственным средствам, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести интерфероны и их индукторы (табл. 15-2), главное фармакологическое свойство которых — противовирусный эффект. Сильные индукторы интерферонов — нуклеиновые кислоты и их различные производные, особенно полудан♠ (полиадениловая кислота + полиуридиловая кислота) и ридостин♠ (рибонуклеат натрия).
• При аллергических и аутоиммунных заболеваниях использование иммуномодуляторов целесообразно, когда эти заболевания осложнены проявлениями ВИН. Главным показанием для применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, проявляющиеся в частых рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционновоспалительных процессах всех локализаций и любой этиологии.
Таблица 15-2. Интерфероны и индукторы интерферонов
Основной критерий для назначения иммуномодулятора — клинические признаки иммунодефицита: наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса, трудно подающегося адекватному противоинфекционному лечению.
• Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными лекарственными средствами. Целесообразно их раннее назначение (с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства).
• Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основание для назначения препарата — клиническая картина.
• Иммуномодуляторы целесообразно назначать на фоне иммунологического мониторинга, который следует проводить независимо от наличия исходных изменений в иммунной системе.
• Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий (в частности, при неполном выздоровлении после перенесённого острого инфекционного заболевания).
• Изменение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.