Наиболее широко используется в настоящее время классификация реакций гиперчувствительности по П. Джеллу (P. Gell) и Р. Кумбсу (R. Coombs) (1969 г.), предусматривающая 4 типа таких реакций. Позже был выделен 5-й тип. В основе механизма I, II, III и V типов гиперчувствительности лежит взаимодействие антигена с антителом. Тип IV гиперчувствительности зависит от наличия сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецепторы, специфически распознающие антиген. Этот тип реакции относят к замедленной гиперчувствительности. Ниже приведена краткая характеристика разных типов реакций гиперчувствительности по упомянутой классификации (рис. 13-1). • Тип I (анафилактический, IgE-зависимый). Обусловлен образованием особого типа антител, имеющих высокое сродство к определённым клеткам (например, тучным клеткам, базофилам). Эти антитела называют гомоцитотропными [к ним относят реагины (IgE и IgG4) человека], поскольку у них выражена тропность к клеткам (тканям) того же вида животного, от которого они получены. Попадая в организм, аллерген фрагментируется в АПК до пептидов, презентируемых затем этими клетками Th2-лимфоцитам. Тh2-клетки, в свою очередь, активизируясь, продуцируют ряд лимфокинов, в частности ИЛ-4 (и/или альтернативную молекулу — ИЛ-13), ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, а также экспрессируют на своей поверхности лиганд для CD40 (CD40L или CD154), что обеспечивает необходимый сигнал для В-клеток к индукции синтеза IgE. Образовавшийся аллергенспецифический IgE взаимодействует с имеющими к ним очень высокое сродство специализированными рецепторами FcεRI (расположены на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани, базофилах), а также низкоаффинных FcεRII (CD23; экспрессированы на
Рис. 13-1. Типы реакций гиперчувствительности: ГЦА — гомоцитотропные антитела; Мф — макрофаг; БАВ — биологически активные вещества
поверхности В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и, возможно, Т-лимфоцитов). CD23 может отделяться с клеточных мембран и попадать в циркуляцию, стимулируя продукцию IgE В-лимфоцитами. При повторном поступлении аллерген связывается IgE-антителами, что вызывает цепь биохимических превращений мембранных липидов (патохимическую фазу), следствием которых является секреция медиаторов, таких как гистамин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландин D2, сульфидопептидные лейкотриены: C4, D4, E4), ФАТ и происходит активация плазменных кининов. Медиаторы, взаимодействуя с рецепторами органов-мишеней, индуцируют патофизиологическую фазу атопической реакции: повышение сосудистой проницаемости и отёк ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желёз, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции, развивающейся в течение первых минут после контакта с аллергеном. Подготовка миграции клеток из сосудов в ткань обеспечивается изменением кровотока в микрососудах и экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах. Последовательное вовлечение в процесс молекул адгезии и хемокинов приводит к инфильтрации тканей базофилами, эозинофилами, Т-лимфоцитами, тучными клетками, клетками Лангерганса. После активации они тоже секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы, что формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Типичные примеры этого вида реакций — атопическая БА, АР, аллергический конъюнктивит (АК), аллергическая крапивница, АШ и др. • Тип II (цитотоксический, или цитолитический) — антителозависимая цитотоксическая гиперчувствительность. При этом виде реакции антитела взаимодействуют с естественными антигенами клеточных поверхностей или же с антигенами, вторично сорбированными на клеточной поверхности. Повреждение и лизис клеток происходят вследствие активации образующимся комплексом антиген-антитело системы комплемента по классическому пути. Пример такого типа цитотоксической реакции — гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови. В этом случае в качестве
антигенов, с которыми взаимодействуют антитела, выступают естественные клеточные структуры. Антигены, служащие мишенью для антител, могут быть представлены внеклеточными структурами. Такая ситуация возникает при нефротоксическом нефрите, когда антитела взаимодействуют с антигенами базальной мембраны почечных клубочков. В других случаях (например, при лекарственной тромбоцитопенической пурпуре) антитела взаимодействуют с антигенами (лекарственное средство или продукт его метаболизма), включёнными в состав клеточной поверхности.
◊ К этому же типу гиперчувствительности могут быть отнесены реакции, при которых в результате взаимодействия антигенов с антителами происходит опсонизация клеточной поверхности (Fc-фрагментом антител, ориентированным наружу) или иммунная адгезия (за счёт фиксации С3-компонента комплемента), что подготавливает фагоцитоз.
◊ Наконец, к типу II гиперчувствительности может быть отнесена и антителозависимая опосредованная клетками цитотоксичность (АЗКЦ). В этом случае лизис клеток наступает в результате действия на них клеток-киллеров (К-клеток, например ЦТЛ, NK-клеток), вовлекаемых в реакцию молекулами антител, соединёнными антигенсвязывающим участком с поверхностью клетки-мишени, а Fc-фрагментом — с соответствующим FcR клетки-киллера. В этом случае лизис осуществляется без участия комплемента.
• Тип III гиперчувствительности — опосредованная образованием иммунных комплексов. При этом типе реакции растворимые антигены взаимодействуют с антителами (преципитирующие антитела) не на клеточных поверхностях, а в растворимой форме. В результате образуются иммунные комплексы, что приводит к активации комплемента и агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей. Примеры таких реакций — сывороточная болезнь и феномен Артюса.
• Тип IV — ГЗТ (опосредованная клетками или антителонезависимая). В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие T-лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические рецепторы (сенсибилизированные
T-лимфоциты), с презентированным на макрофаге антигеном, что стимулирует T-клетку и вызывает высвобождение ею цитокинов, опосредующих внешние проявления замедленной гиперчувствительности. Классические примеры таких реакций — туберкулиновая реакция, контактная аллергия. Если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные лимфоциты трансформируются в бластные клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К этим реакциям относят аллергию, формирующуюся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакцию отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. Невозможность элиминации антигена приводит к накоплению в ткани макрофагов и образованию характерных гранулём. • Тип V гиперчувствительности (этот тип выделяют не во всех классификациях). В отличие от типа II в реакциях типа V участвуют антитела, не обладающие комплементсвязывающей активностью и направленные против рецепторов на клеточной поверхности. Связывание этих антител вызывает либо блокаду, либо активацию рецепторов, приводящую к нарушению физиологических путей передачи сигнала от них. Если задействованы рецепторы, участвующие в физиологической активации клетки, то можно ожидать, что будет происходить стимуляция данного типа клеток со всеми вытекающими последствиями. Такие реакции развиваются при действии на клетку антител, направленных против рецепторов физиологических медиаторов. Примером могут быть антитела, взаимодействующие с антигенными структурами, расположенными вблизи или в самом рецепторе тиреотропного гормона. Воздействие таких антител на тиреоидные клетки приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона: к активации аденилатциклазы клеточной мембраны и затем — к стимуляции цАМФ в тиреоидных клетках. В этом случае развивается тиреотоксикоз, сопровождающий аутоиммунное заболевание — болезнь Грейвса (см. главу 14). Блокада передачи сигнала с рецепторов также приводит к развитию патологических процессов. Пример такого рода — аутоиммунное заболевание myasthenia gravis. В этом случае антитела наруша-
ют передачу с ацетилхолиновых рецепторов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости (см. главу 14).
В формирование клинических проявлений аллергии и развитие отдельных нозологических форм вовлечены, как правило, не один, а несколько типов гиперчувствительности. Например, в анафилактических реакциях (помимо основного, ведущего — типа I) может участвовать и тип II, а при ЛА удаётся выявить признаки всех 4 типов гиперчувствительности.
Все реакции гиперчувствительности можно разделить на 3 типа в зависимости от временного интервала между моментом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции. Это реакции немедленные, поздние (отсроченные) и замедленные.
• Немедленные реакции возникают через несколько минут (или быстрее) после контакта с антигеном. К немедленным реакциям относят гладкомышечные и сосудистые реакции, обусловленные выбросом в ограниченный участок тканей (при местном процессе) или в кровь (при системном процессе) биологически активных медиаторов тучных клеток и базофилов при их активации и дегрануляции.
• Поздние реакции (отсроченные реакции) развиваются через несколько часов.
• Замедленные реакции развиваются через 2-3 сут. Замедленные реакции гиперчувствительности проявляются воспалением с участием лимфоцитов: ГЗТ (Th1-клетки, макрофаги), ЦТЛ, антителозависимой клеточной цитотоксичности и др. (типы II, III и IV по классификации Джелла и Кумбса).
◊ В развитие реакций немедленного и позднего типа вовлечены различные виды антител, присутствующие в сыворотке крови, и соответственно которые могут быть перенесены от одного (сенсибилизированного) организма другому (несенсибилизированному) с сывороткой.
◊ Реакции замедленного типа связаны с присутствием сенсибилизированных клеток, и потому их возможно перенести реципиенту не с сывороткой крови, а только с клетками.
В развитии аллергических реакций разных типов выделяют 3 стадии.
• Иммунологическая стадия, во время которой происходит ответ на внедрение аллергена (образование антител и/или) сенси-
билизированных лимфоцитов и соединение их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном).
• Патохимическая стадия, состоящая в образовании и высвобождении теми или иными активированными клетками медиаторов аллергических реакций.
• Патофизиологическая стадия заключается в действии этих медиаторов на различные периферические ткани и клетки, а также в развитии внешних (клинических) проявлений гиперчувствительности.