ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического иммунного воспаления. В клинической практике иммуносупрессию осуществляют только с помощью химиопрепаратов.

Глюкокортикоиды

ГКС являются регуляторами экспрессии более 1\% генов, индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. ГКС в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов – ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты – источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом ГКС обладают комплексным противовоспалительным действием на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. В трансплантологии их использование ограничено, так как значимую супрессию отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы ГКС, при которых проявляются побочные эффекты.

Антиметаболиты

•  Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение – 6-меркаптопурин. Последний

ингибирует биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтезов ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование T-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на B-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты – нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

 Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).

Цитотоксические препараты

К ним относятся алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла.

 Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют в тяжёлых случаях васкулитов (СКВ, гранулё- матоз Вегенера и др.) и при трансплантациях костного мозга.

 Хлорамбуцил отличается активным воздействием на B-лимфоциты,

его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.

Иммунодепрессанты грибов и микроорганизмов

 Циклоспорин A – гидрофобный циклический пептид из 11 АК, выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum/ Cordyceps subsessilis. В клетках млекопитающих обнаружен Рц для циклоспорина А – белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кД) – циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в T-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин-циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальциневрин. Эти взаимодействия внутри T-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции; в результате в T-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНγ и др.). В итоге в первую очередь не происходит пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление.

♦ Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунных

болезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы.

♦ На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (Эпштейна-Барр, саркомы Капоши и др.). Неходжкинские лимфомы развиваются у 1-10\% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.

 Такролимусp (FK 506) – макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров.

♦ Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и продукцию многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам.

♦ Такролимус в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др. Побочные эффекты: те же, что у циклоспорина.

 Рапамицинp (сиролимус) – другой иммунодепрессант из группы макролидов – выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточным акцептором для рапамицина являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ-2 и с Рц для ИЛ-4 и -6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка – другую киназу р70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. То, что у циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина – с другой, – разные внутриклеточные механизмы действия, позволяет использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.

 Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе в

иммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток.

 15-Дезоксиспергуалинp подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез Ig.

 Бреквинар натрияp- ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы – подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и ДНК.

 Пимекролимус применяют как противовоспалительное средство при нейродермите.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
yamedik
Добавить комментарий
Adblock
detector