X-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона
Болеют мальчики, сыновья (ﭏ, ρ) носительниц дефектного гена btk (OMIM 300300, Xq21.3-q22), кодирующего специфичную для Б- лимфоцитов протеинтирозинкиназу Btk). В результате развиваются нарушения внутриклеточных сигнальных путей, рекомбинации тяжё- лых цепей Ig, дифференцировка пре-Б-клеток в B-лимфоциты.
Лабораторные данные. Отсутствуют периферические Б-лимфоциты. В костном мозге есть пре-Б-клетки с μ-цепью в цитоплазме. Число T-лимфоцитов и функциональные тесты на T-лимфоциты в норме. IgM и IgA в крови не определяются; IgG может быть, но в малых количествах (0,4-1,0 г/л). Нет АТ к Аг групп крови и к вакцинным Аг (столбнячному, дифтерийному токсинам и др.). Гистологическое исследование лимфоидной ткани: нет герминативных центров и плазматических клеток.
Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз становится очевидным к возрасту в среднем 3,5 года. Для заболевания характерны тяжело протекающие гнойные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, возможны гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Инфекции дыхательных путей чаще вызваны Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, диареи — кишечными бактериями или Giardia lamblia. Из вирусов типичны нейротропные вирусы ECHO-19, вызывающие персистирующий менингоэнцефалит. У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, наблюдают продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллективе реальна опасность заражения здоровых
детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребёнком).
Осмотр. Обращают внимание на отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин.
Лечение. — Противомикробная химиотерапия. — Заместительная терапия: внутривенные инфузии донорских препаратов сывороточных Ig каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы Ig подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного концентрацию Ig, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы. — Обсуждается возможность генной терапии. Ген Btk клонирован, но его гиперэкспрессия ассоциирована со злокачественной трансформацией кроветворной ткани.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия с синдромом гипериммуноглобулинемии M
Х-сцепkенный гипер-IgМ-синдром (OMIM 308230, 300386) развивается при дефекте гена, кодирующего CD40LG (CD154, Xq26-q27.2) из семейства TNF — лиганда для CD40. Недостаточность экспрессии CD40L в T-лимфоцитах приводит к невозможности переключения синтеза Ig в Б-лимфоцитах с IgM на другие изотипы и нарушению формирования Б-клеток памяти. Болеют мальчики (К).
Лабораторные данные. IgG, IgA, IgE не определяются или их очень мало. Уровень IgM повышен, зачастую значительно. IgM поликлональны, иногда моноклональны. В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.
Клиническая картина. Рекуррентные бактериальные и грибковые инфекции, в том числе оппортунистические (Pneumocystis carinii). Могут быть лимфаденопатия и спленомегалия. Похожую клиническую картину описывают у детей, перенесших внутриутробную инфекцию вирусом краснухи.
Лечение: противомикробная химиотерапия и регулярные пожизненные инфузии препаратов донорских сывороточных Ig.
Общий вариабельный иммунодефицит
При общем вариабельном иммунодефиците [OMIM 240500, ген TNFRSF13B (ρ и R) Рц суперсемейства TNF (17p11)] происходит нарушение способности Б-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефекты антителопродукции,
возможна дисфункция T-лимфоцитов, наблюдаются частые рецидивирующие бактериальные инфекции. Синдром может манифестировать в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей.
Лабораторные данные. Существенно снижены уровни IgG и IgA (примерно у 50\% больных) и IgM (вплоть до неопределимых количеств). Число Б-лимфоцитов в крови соответствует норме или снижено. Число T-лимфоцитов у большинства больных в норме. Способность вырабатывать специфические АТ в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует.
Клиническая картина. Рекуррентные бактериальные инфекции с локализацией преимущественно в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постановки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возможны инфекции ЖКТ, проявляющиеся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (соответственно, потерей массы тела). Часто встречается инфекция, вызванная Giardia lamblia. От агаммаглобулинемии Брутона вариабельный иммунодефицит отличают более поздний возраст манифестации, равное распределение по полу, тенденция к нарушению функций T-лимфоцитов, склонность к аутоиммунным болезням, повышенная частота лимфом и инфекций, вызванных Pneumocystis carinii и вирусами семейства Herpetoviridae.
Лечение — противомикробная химиотерапия. При её неэффективности — заместительная терапия внутривенными препаратами донорских Ig (по мере необходимости).
Дефицит иммуноглобулина A
Селективный дефицит IgA (OMIM 137100) развивается при дефекте гена tnfrsf13b (R или ρ). Дефицит IgA при наличии Ig других классов встречается в общей популяции с высокой частотой (1 случай на 500-1500 жителей, а у аллергических больных ещё чаще). Различают недостаточность IgA селективную, т.е. заключающуюся в дефиците отдельных подклассов (30\% случаев), и полную (70\% случаев). Дефицит подкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической картине, чем дефицит подкласса IgA1. Возможны и сочетания дефицита IgA с другими нарушениями: дефектным биосинтезом IgG и аномалиями T-лимфоцитов.
Клиническая картина. В половине случаев заболевания развиваются рекуррентные инфекции верхних дыхательных путей.
Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого специального лечения; при наличии клинических проявлений проводят противоинфекционную химиотерапию и симптоматическое лечение. Заместительная терапия донорскими Ig не показана ни при селективном, ни при полном дефиците IgA, так как высока вероятность образования у реципиента антиизотипических АТ к IgA и обусловленные этим трансфузионные осложнения.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей. У здоровых детей к 3-месячному возрасту уровень IgG в крови снижается до минимума, так как распадается значительная часть материнских АТ, а затем начинается выработка собственных Ig. У некоторых детей, однако, нарастание уровня Ig задерживается. Такие дети могут страдать рекуррентными бактериальными инфекциями. Тем не менее, и в этих случаях следует избегать инфузий донорских Ig, так как даже однократное введение препаратов донорской крови подвергает пациента риску заражения ретровирусными (ВИЧ и др.) и прионными инфекциями.