Препараты иммуносупрессорного действия обладают общим свойством подавлять размножение клеток путем блокады или деструкции ядерной ДНК, в результате чего прерывается необходимая для клеточного деления ее репликация. Наиболее широкое применение эти препараты получили в онкологической практике, где они используются как антипролиферативные агенты в больших дозах. Кроме того, их использование необходимо для подавления ответной реакции реципиента при трансплантации органов. Этим удается продлить период приживления трансплантата, предупредить криз отторжения или купировать его. В последние годы иммуносупрессорные препараты также стали использовать в лечении больных аутоиммунными заболеваниями, применяя их в малых дозах длительное время (месяцы, годы). Положительный результат достигается иногда через несколько недель или месяцев от начала терапии.
1. Антиметаболиты
Антагонисты пурина — 6 меркаптопурин (6-МП), азатиоприн. Антагонисты пиримидина — 5-фторурацил, 5-бромдез-оксиуридин. Антагонисты фолиевой кислоты — аминоптерин, метотрексат.
Антиметаболиты имеют структуру, подобную физиологически важным соединениям (аминокислотам, нуклеотидным основаниям, витаминам), но не обладают их свойствами. Включаясь в обмен веществ, они обусловливают синтез соединений, не усваиваемых клеткой и блокирующих определенные реакции обмена веществ.
2. Алкилирующие соединения
Циклофосфан, хлорбутин, сарколизин. In vitro эффективность препаратов этой группы не выражена. Алкилирование происходит только после отщепления циклического фосфорсодержащего соединения. Иными словами, иммуносупрессорный эффект обусловливают не сами препараты, а продукты их деградации в организме.
3. Антибиотики
Наряду с их действием на бактерии, грибы они наделены цитостатическими и иммуносупрессорными свойствами. По механизму действия эти препараты представляют разнородную группу.
В клинике активно применяют митомицин С, дактиномицин, хлорамфеникол, даунорубицин.
4. Алкалоиды
Колхицин, винбластин, винкристин.
5. Другие препараты
L-аспарагиназа — это фермент, вырабатываемый многими организмами. Чаще его получают из кишечной палочки. Применяется при лечении аутоиммунных заболеваний и трансплантации.
Сульфазин, салазопиридазин относятся к группе сульфаниламидных препаратов, в последние годы применяются в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний как иммунодепрессоры и противовоспалительные средства.
Циклоспорин представляет собой грибковый метаболит, пептид, состоящий из 11 аминокислот. Имеет несколько разновидностей: А, В, С, F, D, Н и др. Обладает способностью подавлять Т-клеточный иммунитет через супрессию Т-лимфоцитов, не затрагивая В-звено.
Гепарин и аминокапроновая кислота наделены антикомплементарным действием, подавляя комплементзависимые реакции; используются, например, при аутоиммунных гемолитических анемиях.
γ-глобулин — при введении Аг с большими концентрациями этого препарата возможна индукция иммунного паралича.
Ферменты, например, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, ксанти-ноксидаза тормозят образование АТ.
Минералокортикоиды (альдостерон) наделены определенными иммуносупрессорными свойствами. Побочные явления наблюдают в 20-30\% случаев в виде нефрита, экзантемы.
6. Кортикостероиды
В эту группу входят производные прегнана. Основные мишени препаратов и фармакологическое действие глюкокортикостероидов:
— индукция ферментативной активности;
— углеводный обмен;
— аминокислотный обмен;
— стабилизация клеточных мембран;
— защита лизосомальных мембран;
— торможение диффузии через биомембраны;
— усиление действия катехоламинов;
— торможение синтеза, высвобождение и действие медиаторов при воспалительных процессах и аллергии.
7. Облучение
Действие лучевой терапии основано на ионизации, вызываемой рентгеновскими и γ-лучами с образованием активных радикалов (HO2+, Н+, НзО+) воды внутри клеток. Они и обусловливают изменения нуклеинового обмена, что влечет за собой расстройства обмена белков и функции клеток.
Высокие (летальные) дозы облучения (900-1200 рад) полностью исключают возможность осуществления любой иммунной реакции. Сублетальные дозы (300-500 рад) на длительное время лишают способности к иммунному ответу, в лимфатической ткани подавлены митозы и клетки повреждены, многие клетки некротизированы. Вслед за этим наступает длительный период инактивации митоза и пролиферации. После облучения количество клеток восстанавливается в течение 3 мес, CD19 (В)-лимфоцитов — 6 мес, CD3 (Т)-лимфоцитов — до 12 мес.
8. Антилимфоцитарная сыворотка
Антилимфоцитарная сыворотка (АЛС), антилимфоцитарный γ-глобулин (АЛГ). Эти препараты получают путем гетерологической иммунизации. В качестве Аг используют клетки селезенки, лимфоциты грудного протока, периферической крови, лимфатических узлов.
9. Хирургические методы лечения аутоиммунных заболеваний
Аутоиммунная гемолитическая анемия (спленэктомия), симпатическая офтальмия (энуклеация), аутоиммунный перикардит (перикардэктомия), аутоиммунный тиреоидит (тиреоидэктомия).
10. Показания для применения цитостатиков
— подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания;
— прогрессирующее течение;
— неблагоприятный прогноз;
— ситуация, когда другие терапевтические возможности исчерпаны;
— резистентность к глюкокортикоидам;
— противопоказания к ГКС, например, спленэктомия;
— развитие опасных для жизни осложнений аутоиммунных заболеваний (кровотечение, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура);
— преклонный возраст (по возможности).
11. Противопоказания к иммуносупрессорной терапии
— наличие инфекции (она может выйти из-под контроля);
— предстоящая операция (трансплантация почек);
— недостаточная функция костного мозга (опасен цитостатический эффект иммуносупрессоров);
— снижение функции почек, печени;
— беременность или желание иметь ребенка;
— грубые нарушения в иммунной системе.
Общие принципы назначения терапии
Обычно терапию начинают с больших доз. После достижения желаемого эффекта переходят на поддерживающий курс, составляющий 1/2-1/4 начальной дозы. Эффективность лечения оценивают специфическими для каждой нозоформы параметрами. Принято считать, что продолжительность терапии составляет минимум 3 нед, хотя возможны другие варианты. Исключение составляет метотрексат, который не следует применять свыше 4 нед. При обострении иммунных процессов дозы препаратов увеличивают. Почти все иммуносупрессорные средства применяют в комплексе с гормонами.
Общие побочные действия
1. Нарушение функции костного мозга. В первую очередь повреждаются клетки с высокой митотической активностью (гемопоэтические клетки).
2. Расстройства желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, рас-
стройства желудка. Могут быть желудочно-кишечные кровотечения (метотрексат).
3. Предрасположенность к инфекциям. В основе расстройств лежит повреждение кожного и кожно-слизистого барьера, подавление лимфатических защитных механизмов (лейкопения, снижение интенсивности фагоцитоза, угнетение воспалительных процессов), блокирование иммунных механизмов. Эти явления усиливаются при комплексировании с кортикостероидами.
4. Аллергические реакции. Они развиваются после приема АЛС и некоторых других препаратов. Чаще проявляются в виде кожных поражений эозинофилией и лекарственной лихорадкой.
5. Канцерогенный эффект. Помимо основного действия, иммуносупрессорные препараты блокируют механизмы, обеспечивающие элиминацию бластных клеток. Такие клетки, уже прошедшие процесс дифференцировки, не контролируются организмом и могут быть причиной формирования опухолей. Особенно часто эти процессы протекают у больных с «трансплантированными» опухолями.
6. Нарушение репродуктивной функции и тератогенные эффекты.
При назначении алкилирующих соединений существует опасность бесплодия как у женщин, так и у мужчин в 10-70\% случаев. При приеме этих препаратов необходимо избегать беременности даже через 6 мес после прекращения курса лечения.
7. Остановка роста. При назначении препаратов детям может произойти задержка роста.
8. Прочие побочные эффекты. Алкилирующие производные индуцируют нарушения сперматогенеза, аменорею, легочные фиброзы. Миелосан — гиперпигментацию, потерю массы тела. Циклофосфамид — выпадение волос, геморрагические циститы. Антиметаболиты — нарушение функции печени. Алкалоиды барвинка — нейротоксическое действие, атаксию, моторные нарушения.