Увязанные в единое целое потоки информации, энергии и веществ осуществляются непрерывно, составляя абсолютное условие существования клетки в качестве живой системы. Наряду с процессами, включенными в эти потоки непосредственно, клетки характеризуются рядом функциональных отправлений, которые также следует причислить к обязательным и жизненно важным. Нередко такие механизмы лишены специального структурного оформления в виде соответствующего типа органелл. Функциональное предназначение некоторых из них, что представляет непосредственный интерес для медицины, состоит в препятствии накопления балластных продуктов или в снижении вредоносных последствий от образования в ходе естественных внутриклеточных процессов побочных продуктов, характеризующихся в силу их химической природы разрушительным действием на клеточные структуры. Остановимся на некоторых из них.
Выше говорилось об уничтожении полипептидов с ошибочно включенными аминокислотами и «неправильным» фолдингом (см. п. 2.4.5.7).
Рис. 2.44. Поток веществ в клетке
Лишь часть белков с аномальной конформацией разрушаются легко. Категория неразрушаемых аберрантных (аномальных, «неправильных») конформеров последовательно создает все более сложные белковые агрегаты. Последние по микротрубочкам перемещаются в область центра их организации (см. п. 2.4.4.4-ж), где, связываясь с белками распадающихся промежуточных микрофиламентов, образуют так называемые агреасомы. Указанным структурам приписывают защитную функцию связывания и, таким образом, блокирования вмешательства белков с «неправильной» третичной структурой в ход внутриклеточных процессов. Вместе с тем их избыточное накопление служит причиной гибели клеток, в частности нервных, при таких нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз. При болезни Паркинсона конкретно речь идет о нарушении метаболизма белка α-синуклеина. Хотя его функция однозначно не установлена, на него приходится примерно 1\% всех белков нервной ткани. Сборка α-синуклеина в форме фибриллярных структур предшествует образованию специфических для рассматриваемого заболевания включений,
накапливающихся в цитоплазме нервных клеток — телец Леви, в образовании которых принимают участие промежуточные микрофиламенты и агреасомы. Мутантный α-синуклеин на 33-42\% снижает протеолити-ческую активность ферментов протеасом. Предположительно это обстоятельство не дает агреасомам выполнить свою защитную функцию. Напротив, они становятся источником накапливающегося балластного материала, приводящего в конечном итоге к клеточной гибели.
Возможны и другие механизмы, связанные с нарушением детекции и адресной доставки дефектного (балластного) материала к месту его уничтожения. В некоторых случаях с помощью генноинженерного подхода реальна активная коррекция путем исключения образования нежелательного внутриклеточного балласта. Так, в первом десятилетии текущего XXI столетия американские ученые получили линию трансгенных мышей с «омоложенной» печенью, которые даже в очень продвинутом возрасте (22-26 месяцев) при добавлении в пищу нежелательных (вредных) примесей осуществляли высокоэффективную детоксикацию последних благодаря возможности адекватного синтеза лизосомальных рецепторов к белкам-шаперонам, адресно доставляющим дефектные (вредные) молекулы к лизосомам печеночных клеток с целью их уничтожения.
Переход от анаэробного (бескислородного) обеспечения жизнедеятельности организмов энергией к аэробному, в котором в качестве акцептора электронов задействован кислород, стал одним из решающих достижений эволюционного процесса. Однако, как в любом механизме, в работе митохондриальной цепи переноса электронов иногда происходят сбои, нередко провоцируемые мутациями митохондриальной ДНК. Они приводят к утечке электронов с промежуточных переносчиков. «Правильный» ход событий в дыхательной цепи предусматривает полное восстановление молекулярного кислорода с непременным участием фермента цитохромоксидазы. Приобретение кислородом неспаренного электрона (неполное восстановление) превращает его в исключительно реакционноспособный анион-радикал-супероксид (О2), который атакует ковалентные связи других молекул, вызывая их повреждения и функциональные потери. Опасность супероксида многократно усиливается тем, что его взаимодействие с другими молекулами порождает следующие радикалы, также высоко реакционноспособные. Возникает цепная реакция.
В настоящее время со свободнорадикальными процессами в клетках ученые связывают многие деструктивные явления — от возрастных
и поражения ионизирующими излучениями до развития катаракты хрусталика глаза и инфаркта миокарда. Дисбаланс в функциях про- и антиоксидантов проявляется в таких принципиальных изменениях клеточной судьбы, как онкогенез и апоптоз.
Накопление продуктов частичного восстановления кислорода (свободные радикалы, активные формы кислорода — АФК), перекисей липидов и белков обозначают как окислительный стресс. Хотя существует химическая возможность самопроизвольного «угасания» свободнорадикального цепного процесса, она, по-видимому, не обеспечивает требуемый уровень защиты клеток от активных форм кислорода. В связи с этим эволюция «нашла» специальные механизмы защиты внутриклеточных структур и механизмов от супероксидов. Один из них заключается в блокировании опасных цепных реакций особой категорией молекул (антиоксиданты), которые, реагируя со свободными радикалами, превращаются в радикалы с малой реакционноспособностью. Главные естественные антиоксиданты — два витамина: аскорбиновая кислота (витамин С) и α-токоферол (витамин Е). Примечательно, что первый витамин — водорастворимый, а второй — жирорастворимый. Таким образом, они способны защитить компоненты как основного вещества цитоплазмы, так и мембранные липиды. Наряду с названными, антиоксидантные свойства демонстрирует ряд других соединений, в частности β-каротин (витамин А), мочевая кислота, желчный пигмент билирубин. Еще один способ борьбы со свободными радикалами связан с наличием фермента супероксиддисмутазы, катализирующего превращение супероксида в перекись водорода (Н2О2), которая затем разрушается ферментом каталазой. Последнее необходимо, так как в присутствии ионов металлов, например железа, перекись водорода дает высокореакционноспособные гидроксильные радикалы (ОН и ОН). Супероксиддисмутаза отличается практически повсеместным распространением в организме. Она обнаруживается в клетках подавляющего большинства тканей, где в наибольших концентрациях присутствует в митохондриях, лизосомах и пероксисомах, а также в лимфе, плазме крови, синовиальной жидкости суставов. Перекись водорода, а также обладающие вредоносным действием органические гидроперекиси (R-O-OH) восстанавливаются до воды под действием еще одного фермента — глутатионпероксидазы.
Представления об активных формах кислорода, свободнорадикаль-ных процессах и окислительном стрессе как об исключительно негативных факторах и явлениях не отвечают всем фактам, известным науке.
При низком внутриклеточном парциальном давлении О2, отвечающем физиологическим условиям, перекисное окисление субстратов вполне встраивается в нормальные метаболические процессы и решает позитивные задачи. Так, активные формы кислорода, пероксиды липидов и белков выполняют функции сигнальных молекул, активируя транскрипционные факторы и модифицируя экспрессию генов, инициируют или, напротив, подавляют активность ряда ферментов — обязательных участников фундаментальных биологических процессов, включая клеточную пролиферацию, апоптоз и др. В связи с отмеченным, акценты в свободнорадикальной тематике смещаются в область баланса/дисбаланса прооксидантных и антиоксидантных явлений.