Род Toxoplasma. Этот род представлен одним видом — T. gondii.
Токсоплазма (Toxoplasma gondii). T. gondii вызывает токсоплазмоз — широко распространенное заболевание. Заражение человека в основном происходит алиментарным путем при употреблении пищи, зараженной токсоплазмами, или при контакте с инфицированными кошками.
Биология развития (рис. 2.22). Возбудитель токсоплазмоза — облигатный внутриклеточный паразит. Доказана возможность внутриядерного паразитизма токсоплазмы. Она была обнаружена в 1908 г. независимо друг от друга Ш. Николем и А. Мансо в Тунисе у грызунов гонди и А. Сплендоре в Бразилии у кроликов. Родовое обозначение токсоплазмы отражает полулунную форму бесполой стадии паразита (греч. toxon — лук с натянутой тетевой, plasma — форма), видовое — название грызунов гонди.
С общебиологической точки зрения T. gondii характеризуется признаками, позволяющими рассматривать ее как паразита с очень глубокими приспособлениями. Он обнаружен на всех континентах и на всех географических широтах, может паразитировать и размножаться в сотнях видов млекопитающих и птиц, поражать самые разнообразные ткани и клетки хозяев.
В 1965 г. Хатчисон впервые экспериментально доказал, что в передачу T. gondii вовлечены кошки. В 1970 г. ученые Англии, Дании и США почти одновременно и независимо друг от друга обнаружили в фекалиях токсоплазмозных кошек ооцисты, очень похожие на таковые у кокцидий. Тем самым была доказана принадлежность токсоплазмы к кокцидиям, и вскоре был точно определен жизненный цикл паразита, состоящий из двух фаз: кишечной и внекишечной, или тканевой.
Кишечная фаза жизненного цикла токсоплазмы включает развитие в клетках слизистой оболочки кишечника окончательных хозяев, которыми являются домашняя кошка и другие представители кошачьих (дикая кошка, рысь, бенгальский тигр, оцелот, снежный барс, ягуарунди, эйр).
Полный цикл развития T. gondii может проходить только в организме представителей семейства кошачьих. Жизненный цикл токсоплазмы включает 4 основных этапа развития: шизогонию, эндодиогению (внутреннее почкование), гаметогонию, спорогонию. Все они проходят в разной экологической среде: шизогония, гаметогония и начало спорогинии протекают только в кишечнике представителей кошачьих (окончательные хозяева токсоплазмы), спорогония завершается во внешней среде, а эндодиогения проходит в клетках тканей промежуточного хозяина (в том числе человека) и в клетках основных хозяев — кошачьих.
Рис. 2.22. Жизненный цикл Toxoplasma gondii.
i — инвазионная стадия; d — диагностическая стадия: 1) серологический метод диагностики или 2) прямое обнаружение паразита в периферической крови, амниотической жидкости или тканях.
Кишечная фаза развития токсоплазмы в организме окончательного хозяина. Кишечная стадия развития начинается при заражении (пероральном) кошачьих — основных хозяев паразита — как ооцистами со спорозоитами, так и вегетативными стадиями — эндозоитами и цистозоитами, заглатываемыми с тканями промежуточных хозяев. Цистозоиты попадают в кишечник в тканевых цистах, оболочка которых под действием протеолитических ферментов быстро разрушается. Эндозоиты и освободившиеся от оболочки цистозоиты проникают в клетки слизистой оболочки кишечника и путем бесполого размножения — эндодиогении и шизогонии — интенсивно размножаются.
Рис. 2.23. Ультраструктура оокинеты токсоплазмы и малярийного плазмодия.
п — проток роптрий; пм — поверхностная мембрана; пк — полярное кольцо; в — воротник; к — кольцо; мт — микротрубочки; р — роптрии.
Примерно через 2 сут в результате многократно повторяющихся циклов бесполого размножения (шизогонии) образуется особый тип шизонтов (мерозоиты), которые дают начало следующей стадии развития паразита — гаметогонии.
При попадании в кишечник кошки зрелых ооцист токсоплазмы, освободившихся от оболочек, спорозоиты проникают в клетки реснитчатого эпителия кишечника и также начинают размножаться путем шизогонии. В результате бесполого размножения из одного шизонта образуется от 4 до 30 мерозоитов.
Развитие микрогаметоцитов сопровождается рядом последовательных делений яйца. Развитие макрогаметоцита происходит без деления ядра. Оплодотворение, т. е. слияние макро- и микрогамет, происходит в клетке эпителия, в результате чего образуется зигота, которая формирует плотную оболочку и превращается в оокинету (рис. 2.23), а затем в ооцисту. Ооцисты имеют оваль-
ную форму и диаметр от 9-11 до 10-14 мкм. Некоторое время ооцисты остаются в клетках эпителия, но затем выпадают в просвет кишечника, и токсоплазма вступает в следующий этап развития — спорогонию, которая продолжается в фекалиях и во внешней среде.
При достаточных влажности, температуре и доступе кислорода через несколько дней внутри ооцисты формируются две спороцисты с четырьмя банановидными спорозоитами в каждой.
Внекишечная (тканевая) фаза развития токсоплазмы в организме промежуточных хозяев. В клетках различных тканей промежуточных хозяев, в том числе человека, происходит бесполое размножение токсоплазм путем эндодиогении, т. е. образования двух дочерних клеток внутри материнской. В 1969-1970 гг. выявлен способ множественного внутреннего почкования, для которого предложен термин «эндополигения». Бесполое размножение этими двумя способами наряду с шизогонией было обнаружено также в кишечнике основного хозяина паразита — кошки.
Тканевая фаза развития токсоплазмы начинается при попадании в кишечник животных и человека (промежуточных хозяев) либо половых стадий паразита — ооцист со спорозоитами, либо бесполых стадий (эндозоитов и цистозоитов) с тканями инвазированных животных. В тонком отделе кишечника под влиянием протеолитических ферментов высвободившиеся из ооцист спорозоиты либо высвободившиеся из цист цистозоиты или эндозоиты проникают в эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, где начинается их бесполое размножение — эндодиогения и эндополигения.
В результате размножения развиваются эндозоиты. Через 2-10 ч после внедрения в клетку спорозоита (эндозоита) из разрушенной клетки хозяина
выходит 12-24-32 дочерних эндозоита. Вновь образовавшиеся эндозоиты активно внедряются в соседние клетки.
Постепенно вокруг скоплений эндозоитов образуется истинная паразитарная оболочка, и токсоплазма переходит в новую стадию — истинную тканевую цисту. В образование сложной оболочки цисты вовлечены сами паразиты, и это наблюдается при хроническом токсоплазмозе. Такие оболочки непроницаемы для антител и обеспечивают жизнеспособность паразита в течение многих лет, а иногда и пожизненно. Цисты, как правило, находятся внутри клетки, хотя доказана и внеклеточная их локализация. Диаметр цист составляет от 50-70 до 100-200 мкм. С формированием цисты эндозоиты в ней превращаются в новую стадию — цистозоиты. В зрелой цисте может присутствовать несколько тысяч цистозоитов.
Биологическое назначение тканевых цист очень велико. Прежде всего цисты обеспечивают выживание паразита в иммунном организме и тем самым повышают вероятность заражения токсоплазмозом как окончательного, так и новых особей промежуточных хозяев. Образование цистной стадии является важным этапом в жизненном цикле токсоплазмы, так как цистозоиты значительно устойчивее к внешним факторам, чем эндозоиты.
Таким образом, из описания жизненного цикла токсоплазмы следует, что промежуточные хозяева (дикие и сельскохозяйственные животные, а также человек) являются носителями вегетативных (тканевых) стадий паразита, т. е. эндозоитов в цистах. Именно с ними при диагностике токсоплазмоза приходится иметь дело врачам, ветеринарам и паразитологам.
Первично токсоплазма — паразит кошачьих, в организме которых она способна без участия других хозяев завершить как кишечную, так и внекишечную (тканевую) фазы развития. Тем самым кошачьи могут одновременно выполнять функции промежуточных и окончательных хозяев. Между тем токсоплазма — не моноксенный паразит. В его жизненный цикл вовлечены промежуточные хозяева, хотя их участие и необязательно; поэтому для токсоплазмы характерна факультативная гетерогенность, причем эндозоитами и цистозоитами — стадиями из промежуточных хозяев — могут заражаться не только окончательные хозяева, но и новые промежуточные хозяева (плотоядные животные и человек). В данном случае имеет место своего рода пассирование или перевивка без участия окончательного хозяина и без выхода токсоплазмы во внешнюю среду.
У многих животных (мыши, крысы, морские свинки, хомяки, кролики, собаки, овцы, свиньи) и человека отмечена трансплацентарная передача возбудителя в стадии эндозоита, что свидетельствует о существовании врожденного токсоплазмоза.
Эпидемиология. Токсоплазмоз — первично природно-очаговая инвазия, т. е. зооноз диких животных [Засухин Д. Н., 1952; Jirovec, 1952]. В настоящее время, однако, токсоплазмоз с эпидемиологической точки зрения следует расценивать как зооноз сельскохозяйственных и домашних животных. Человек вовлекается в циркуляцию возбудителя, как правило, в населенном пункте, т. е. в синантропном очаге токсоплазмоза. Есть основания считать, что наиболее распространенным фактором передачи возбудителя человеку является мясо инвазированных сельскохозяйственных животных. Гео-оральный механизм передачи инвазии человеку реализуется, по-видимому, гораздо реже, однако это не должно преуменьшать эпидемиологическую значимость кошек.
Клинические проявления. В соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, принятой ВОЗ в 1998 г., выделяют следующие нозологические формы: токсоплазмоз с вовлечением глаз, токсоплазмоз с гепатитом, токсоплазмоз с менин-
гоэнцефалитом, токсоплазмоз с пневмонией, пневмонитом, токсоплазмоз с вовлечением других органов, миокардит при токсоплазмозе и миозит при токсоплазмозе, а также врожденный токсоплазмоз.
Токсоплазмоз с вовлечением глаз протекает по типу катаракты. Он может также сочетаться с поражением ЦНС и сердца. Поражение глаз носит хронический характер с рецидивами, постепенно развиваются очаги пигментной дегенерации, атрофические очаги на сетчатке глаза, атрофия диска зрительного нерва, приводящие к прогрессирующему ухудшению зрения и слепоте.
Токсоплазмоз с гепатитом характеризуется увеличением печени (основной симптом), которая при пальпации может быть болезненной, однако значительных нарушений функции печени, как правило, не наблюдается. Нередко регистрируют и увеличение селезенки.
Токсоплазмоз с менингоэнцефалитом проявляется симптомами общей интоксикации, высокой температурой тела, сильной головной болью, нарушением сознания, судорогами. Важное диагностическое значение имеет исследование ликвора, в котором можно обнаружить токсоплазмы.
Токсоплазмоз с пневмонией, пневмонитом обычно развивается в острой стадии заболевания при генерализации инфекции. Пневмония при этом чаще всего двусторонняя, интерстициальная, характеризуется затяжным течением. После угасания острого процесса в легких остаются мелкие рассеянные кальцификаты.
Миокардит при токсоплазмозе диагностируют, когда доминирующим симптомом заболевания является поражение сердца. Между тем следует подчеркнуть, что клиническая картина существенно не отличается от картины миокардитов другой этиологии.
Миозит при токсоплазмозе характеризуется болями в мышцах. При рентгенологическом обследовании в них обнаруживают кальцификаты.
По характеру течения инфекции выделяют острую, хроническую и латентную формы. При острой форме после продромального периода (до 2 нед), во время которого отмечают слабость, повышенную утомляемость, мышечные боли, наиболее характерным симптомом является увеличение лимфатических узлов (в шейной, затылочной, подчелюстной и подмышечной областях), возможно повышение температуры тела. Могут наблюдаться образование кальцификатов, увеличение печени и селезенки, миокардиты и пневмонии, а также тяжелые поражения ЦНС (энцефалит, менингоэнцефалит). Инкубационный период длится от 3 до 14 дней. Лечение токсоплазмоза в острой форме наиболее эффективно.
Хроническая форма токсоплазмоза чаще всего протекает бессимптомно, но возможны слабость и быстрая утомляемость, иногда головные боли, а также субфебрильная температура.
Для хронического приобретенного токсоплазмоза характерно длительное течение с периодическими обострениями. Заболевание протекает нетяжело, за исключением нейротоксоплазмоза. Лечение хронического токсоплазмоза целесообразно проводить в периоды обострения.
При латентной форме инфекция протекает скрытно, без клинических симптомов.
Врожденный токсоплазмоз. Трансплацентарное заражение плода происходит только при свежем инфицировании матери во время беременности. Врожденный токсоплазмоз может иметь острое течение и затем переходить в хроническую или латентную форму. Острая форма крайне тяжелая (судороги, параличи, тяжелые поражения мозга), характеризуется высокой летальностью, в том числе внутриутробной (самопроизвольный выкидыш, мертворождение).
Хроническая форма врожденного токсоплазмоза характеризуется волнообразной лихорадкой с прогрессирующим поражением ЦНС (гидроцефалия, эпилепсия и др.), глаз (хориоретинит) и других органов (резидуальный врожденный токсоплазмоз). Клиническая картина врожденного токсоплазмоза зависит от сроков беременности на момент заражения и массивности инвазии. Возможно и латентное течение врожденного токсоплазмоза без клинических проявлений.
Токсоплазмоз и беременность. Актуальность проблемы токсоплазмоза обусловливают серьезные последствия первичного заражения женщин в период органогенеза, в ранние сроки беременности (гибель плода, уродства и т. д.). Все женщины, планирующие беременность, и беременные (желательно в ранние сроки) должны быть обследованы на наличие в сыворотке крови антител к токсоплазме.
Лабораторная диагностика заболевания, перенесенного в прошлом, или обнаружение острой инфекции T. gondii у беременной женщины предусматривает применение серологических методов. Сероконверсию обычно оценивают путем определения IgG или к антигенам токсоплазмы в парных сыворотках, взятых с интервалом 2-3 нед.
Токсоплазмоз у детей. Внутриутробный токсоплазмоз является результатом первичной инфекции у матери, протекающей с клиническими симптомами или бессимптомно. Признаки внутриутробного токсоплазмоза у новорожденных при первичном заражении во второй половине беременности, проявляющиеся в первые месяцы жизни, чаще всего неврологические. Появление последствий или рецидив возможны в более поздние сроки развития ребенка (хориоретиниты, ретинопатия недоношенных или субклиническая симптоматика).
Пути заражения. Основной путь — пероральный. Человек заражается ооцистами при употреблении овощей, ягод, сырой воды, при контакте с кошками и почвой, цистами либо тахизоитами — при употреблении непрожаренного мяса и сырого молока.
При контактном пути заражение происходит через слизистые оболочки и поврежденную кожу; такой путь возможен при тесном контакте с больными животными.
Трансплацентарный (конгенитальный) путь предполагает внутриутробное заражение плода через плаценту. Источником инфекции является беременная женщина со свежей инфекцией, когда имеет место паразитемия и токсоплазмы через плаценту, где формируется первичный очаг, гематогенным путем попадают в плод.
Трансплантационный путь заражения реализуется при пересадке органов от донора с токсоплазмозом. Также доказана передача возбудителя при переливании крови или лейкоцитной массы.
Заболеваемость населения токсоплазмозом в различных странах часто зависит от степени употребления полусырых мясных блюд, предусмотренных кулинарной практикой (до 90 \% во Франции, 45-80 \% в Голландии, 18-20 \% в США).
Диагностика включает применение паразитологических и иммунологических методов. Для обнаружения токсоплазм проводят микроскопические исследования, реакцию прямой иммунофлюоресценции и биопробы на белых мышах. Разработаны метод иммуноблоттинга с IgМ, IgG, IgA для выявления белков возбудителя и полимеразная цепная реакция. Для диагностики внутриутробного токсоплазмоза используют методы кордоцентеза и амниоцентеза. Между тем эти методики имеют ограниченное применение в практической медицине, поскольку требуют больших денежных затрат, специальных оборудования и подготовки персонала.
В подавляющем большинстве случаев прибегают к серологическим тестам. Серодиагностика токсоплазмоза основана на обнаружении Ig классов G,
М, А, Е.
Профилактика. Теоретически наиболее радикальные пути профилактики токсоплазмоза человека — элиминация и надежная санация окончательных хозяев паразита, т. е. кошек. В этом смысле профилактика токсоплазмоза близка к профилактике бешенства. Нет сомнения в том, что полное уничтожение беспризорных кошек и надежный ветеринарный надзор за домашними кошками — залог если не полного оздоровления синантропных очагов токсоплазмоза, то во всяком случае — снижения пораженности населения в них в десятки и тысячи раз.
Род Plasmodium. Малярийные плазмодии вызывают малярию — острое протозойное заболевание человека с трансмиссивным механизмом заражения, характеризующееся выраженными симптомами интоксикации, циклическим течением с чередованием приступов лихорадки и периодов апирексии, увеличением селезенки и печени, развитием гемолитической анемии при прогредиентном течении, рецидивами.
Историческая справка. Изучение малярии (одной из древнейших болезней человека) неразрывно связано с историей развития человеческой цивилизации. Предполагается, что малярия стала распространяться на Земле (из Африканского региона Средиземноморья) около 10 000 лет назад в связи с интенсивным развитием земледелия, торговли, освоением новых земель. В старинных египетских папирусах, древней китайской литературе и канонах (Charaka и Sushrutha) классической древнеиндийской медицины (Ayurveda) до нашего времени сохранились описания клинической картины и эпидемий малярии, и уже тогда высказывались предположения о возможной связи болезни с укусами комаров. Позже (VI-V вв. до н. э.) врачи Древней Греции Гиппократ и Эмпедокл подробно описали клинику малярии. Гиппократу принадлежит заслуга в том, что он выделил малярию из группы лихорадочных заболеваний и предложил различать 3 формы болезни: «quotidian» (ежедневные приступы), «tertian» (приступы через день) и «quartan» (приступы через 2 дня).
Эпоха научных открытий в изучении малярии началась в 1640 г., когда испанский врач-конкистадор Хуан дель Вего впервые для лечения больных малярией использовал настой коры хинного дерева, ранее использовавшийся индейцами Перу и Эквадора как противолихорадочное средство. Своим названием малярия обязана итальянскому естествоиспытателю Д. Ланчизи (1717), который связывал заражение людей с «ядовитыми» испарениями болот (итал. mal aria — дурной воздух). В 1880 г. французский врач A. Лаверан, работая в Алжире, подробно описал морфологию возбудителя малярии. В 1897 г. английским военным врачом Р. Россом в Индии был установлен трансмиссивный механизм передачи малярии.
В настоящее время малярия является одной из серьезнейших проблем здравоохранения для более 100 стран Африки, Азии и Южной Америки, около половины населения Земли живут в условиях риска заражения малярией. Практически во всех странах Европы и Северной Америки ежегодно регистрируют сотни завозных случаев малярии среди людей, прибывших из регионов ее распространения; растет число случаев так называемой «аэропортной» малярии. По данным ВОЗ, ежегодно в мире малярией заболевают 200-250 млн человек, не менее 80 \% всех случаев малярии регистрируют в странах Африки, расположенных к югу от Сахары. Каждый год от малярии умирают от 1 до 2 млн человек, в основном детей в возрасте до 5 лет. Социальные и экономические потери только в Африке оценивают в 2 млрд долл. США в год. С 1998 г. под эгидой ВОЗ, Всемирного банка и
ЮНИСЕФ реализуется научнопрактическая программа (Roll Back Malaria Initiative) по контролю за малярией (в основном в развивающихся странах). Программа рассчитана до 2010-2015 гг. Активно ведутся разработки по созданию эффективной противомалярийной вакцины, однако для этого потребуется как минимум еще 10-15 лет. Поиск, разработка и совершенствование препаратов для лечения малярии являются одними из приоритетных направлений деятельности ВОЗ, различных фармацевтических компаний, научно-исследовательских институтов во всем мире. В последние годы в России в результате роста миграционных процессов, интенсивного развития международного туризма отмечено увеличение числа завозных случаев малярии.
Этиология. Название болезни «малярия» фактически обобщает четыре отдельных протозойных заболевания, вызываемых соответственно четырьмя видами возбудителей. Возбудители малярии относятся к подцарству Protozoa, типу Apicomplexa, роду Plasmodium, который подразделяется на два подрода: Plasmodium и Laverania (табл. 2.3).
Для каждой из четырех форм малярии характерны свои клинические, патогенетические и эпидемиологические особенности. Важнейшее место занимает малярия falciparum, возбудитель которой относится к особому подроду (Laverania). Только малярия falciparum может протекать злокачественно, приводя к летальному исходу, на ее долю приходится 80-90 \% от всех случаев малярии в мире.
Эпидемиология. При малярии возможны различные механизмы передачи инфекции.
♦ Трансмиссивный механизм (при укусе комара). Этот механизм является основным, обеспечивающим существование плазмодиев как биологического вида. Источник инфекции — человек (больной малярией или паразитоноситель), в крови которого имеются зрелые гаметоциты (мужские и женские половые клетки паразита) (рис. 2.24). Переносчики малярии — только женские особи комаров рода Anopheles.
В желудке комара, куда вместе с кровью попадают мужские и женские гаметоциты, находящиеся внутри эритроцитов, происходит их дальнейшее созревание (после лизиса эритроцитов), слияние и многократное деление с образованием спорозоитов, которые накапливаются в слюнных железах комара. Бесполые формы паразита (трофозоиты, шизонты), попав в желудок комара, погибают.
Таким образом, в организме человека происходит бесполое развитие паразитов (шизогония) с образованием и накоплением гаметоцитов, в организме комара — половое развитие (спорогония), слияние мужских и женских гамет с дальнейшим развитием и образованием спорозоитов.
♦ Вертикальный механизм передачи (от матери плоду или от матери новорожденному, в процессе родов — парентеральный механизм). При вертикальной передаче плод редко заражается через плаценту. Чаще заражение происходит во время родов при попадании в кровоток новорожденного не-
Таблица 2.3. Возбудители и формы малярии
Рис. 2.24. Эритроциты, пораженные малярийным плазмодием.
которого количества материнской крови, в эритроцитах которой находятся бесполые формы паразита.
♦ Парентеральный механизм заражения приводит к развитию так называемой шизонтной малярии. Он наблюдается при гемотрансфузиях и реже при нарушениях асептики при инъекциях (например, среди наркоманов, использующих один шприц). В случае заражения при переливании крови источником инфекции является донор-паразитоноситель, часто имеющий субпатентную паразитемию (количество паразитов менее 5 в 1 мкл крови). В связи с этим в эндемичных по малярии регионах мира для контроля донорской крови необходимо использовать наряду с паразитологическими методами (определение паразита в препаратах толстой капли и мазках крови) и серологические (иммунологические) методы лабораторной диагностики малярии — реакцию непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) и др. Поскольку при парентеральном заражении обычно вводится небольшое количество паразитов (особенно при инъекциях), инкубационный период может длиться до 3 мес (при массивном заражении инкубационный период, наоборот, может быть и очень коротким — несколько дней), что важно знать при диагностике малярии у больных, перенесших хирургическую операцию, наркоманов.
Для распространения малярии в определенном регионе (стране, крае, области) необходимы следующие условия.
♦ Источник инфекции (больной малярией или паразитоноситель).
♦ Наличие эффективного переносчика (комары рода Anopheles). Восприимчивость к малярийным паразитам — главное качество конкретного вида комаров из этого рода. Численность комаров рода Anopheles среди популяций других видов не столь высока, как немалярийных комаров, и они в редких случаях серьезно беспокоят своими укусами. Между тем и малочисленные виды при прочих благоприятных условиях (близость мест вы-
плода комаров к жилищу людей) могут играть достаточно существенную роль. Более 70 видов комаров рода Anopheles (среди более 200 известных видов) могут служить эффективными переносчиками малярии.
♦ Благоприятные климатические условия (среднесуточная температура воздуха выше 16 оС и наличие мест для выплода комаров: водоемы, резервуары для воды, ирригационные сооружения и др.). Минимальная среднесуточная температура воздуха, необходимая для развития в организме комара P. vivax, — 16 оС, P. falciparum — 18 оС, при более низкой температуре спорогонии не происходит. Продолжительность спорогонии тем меньше, чем выше температура, но до определенного уровня, так как среднесуточная температура 30 оС и выше неблагоприятна для спорогонии. При оптимальной среднесуточной температуре (25-26 оС) спорогония P. vivax длится 8-9 дней, P. falciparum — 10-11 дней.
Весь ареал распространения малярии на земном шаре (от 45о с. ш. и 40о ю. ш. до 64о с. ш. и 45о ю. ш. в разные годы) занимает малярия vivax. Ареал малярии falciparum и малярии malariae несколько меньше вследствие необходимости в более высокой температуре для эффективной спорогонии, ареал малярии ovale расположен в двух не связанных территориально регионах — тропической Африке и государствах западной части Тихого океана (Индонезия, Вьетнам, Филиппины, Новая Гвинея и др.). В горных странах очаги малярии могут формироваться до высоты 1000 м в зоне умеренного климата и до 1500-2500 м в зоне субтропиков и тропиков, причем на больших высотах (1000-1500 м и выше) встречаются очаги только малярии vivax.
Малярия отличается выраженной сезонностью. В условиях умеренного и субтропического климата малярийный сезон делится на периоды эффективной заражаемости комаров, передачи инфекции и массовых проявлений заболевания. Начало периода эффективной заражаемости комаров (при наличии источников инфекции — больных, паразитоносителей) совпадает с моментом устойчивого повышения среднесуточной температуры до 16 оС. Начало периода передачи инфекции связано с завершением спорогонии в организме комара, что зависит от конкретных среднесуточных температур данного года. В Московском регионе длительность периода передачи малярии vivax может достигать 1,5-2 мес и более, до первых осенних заморозков. Границы периода массовых проявлений менее определенны. В очагах, где передается только трехдневная малярия, период массовой заболеваемости может начинаться задолго до начала периода передачи. Наблюдаемые случаи представляют собой первичные проявления малярии vivax с длительной инкубацией (3- 10 мес) за счет заражения в прошлом сезоне и сохранения в печени гипнозоитов (без первичных проявлений с короткой инкубацией), а также отдаленные экзоэритроцитарные рецидивы (после серии приступов малярии с короткой инкубацией в прошлом сезоне без адекватной противорецидивной терапии).
Восприимчивость к малярии всеобщая. Исход заражения после попадания возбудителя в кровоток и клиническое течение болезни зависят от индивидуального иммунологического статуса, активности действия факторов неспецифической врожденной резистентности, напряженности постинфекционного иммунитета, а у новорожденных — от уровня специфических антител класса G, полученных от матери. Исключение составляют коренные жители Западной Африки и Новой Гвинеи, в большинстве своем невосприимчивые к заражению P. vivax, что связано с генетически детерминированным отсутствием у них эритроцитарных изоангигенов системы Даффи, выполняющих функцию рецепторов для мерозоитов P. vivax. Соответственно в этом регионе значительно реже, чем в других регионах тропической Африки, регистрируют случаи малярии vivax.
Относительной устойчивостью к заражению всеми видами плазмодиев обладают лица, являющиеся носителями аномального гемоглобина (при талассемии, серповидно-клеточной анемии, носительстве гемоглобинов Е и С и др.), имеющие нарушения строения цитоскелета эритроцитов (при наследственном сфероцитозе, юго-восточном овалоцитозе, наследственном эллиптоцитозе) или дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов. При заражении малярией они болеют легко, численность паразитов в крови сохраняется на сравнительно низком уровне, случаи злокачественного течения (церебральной формы малярии falciparum) практически отсутствуют. Вместе с тем у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возникает риск острого гемолиза при использовании ряда противомалярийных препаратов (примахин, хинин и др.). Механизмы естественной устойчивости к различным формам малярии во многом еще не ясны, их изучение продолжается.
Определенной устойчивостью к заражению всеми формами малярии обладают также новорожденные. Это объясняется наличием пассивного иммунитета за счет антител класса G, получаемых от гипериммунной матери (в очагах с высокой заболеваемостью малярией); поддержанием специфического иммунитета после рождения за счет антител класса А, получаемых с грудным молоком; наличием у новорожденного фетального гемоглобина, малопригодного для развития малярийного паразита.
После первых 3-6 мес жизни у новорожденных значительно возрастает риск развития тяжелых, злокачественных форм малярии falciparum (замена эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин, эритроцитами, содержащими нормальный гемоглобин; перевод на смешанное питание, т. е. поступление в пищу парааминобензойной кислоты, необходимой для развития паразита, которая отсутствует в материнском молоке).
Иммунитет при малярии нестерильный, видо- и штаммоспецифический, нестойкий и непродолжительный. Для поддержания защитного уровня антител необходима постоянная антигенная стимуляция в виде повторных заражений малярией. Иммунитет к P. malariae и P. vivax формируется раньше и сохраняется дольше, чем к P. falciparum. Противомалярийный иммунитет включает клеточный и гуморальный ответы. Началом иммунных процессов, которые стимулируют синтез антител, является фагоцитирование малярийных паразитов макрофагами. Это проявляется гиперплазией гистиофагоцитарной системы селезенки, печени, костного мозга.
Генетические варианты, связанные с изменением свойств эритроцитов и обеспечивающие устойчивость к возбудителям малярии. Малярия является направляющей силой эволюции, которая привела к отсутствию антигенов Даффи, появлению разных форм гемоглобинопатий (талассемия, серповидно-клеточная анемия и др.), дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, овалоцитоза и других менделевских болезней человечества, обеспечивающих устойчивость к малярии. Широкое распространение ряда генетических аномалий среди населения регионов, высокоэндемичных по малярии, можно рассматривать как результат длительного взаимодействия популяций возбудителей и их хозяев. Наибольшее влияние возбудителей малярии испытали представители негроидной расы, проживающие в тропическом поясе Земли, у которых эта инфекция играла роль основного фактора генетического отбора.
Серповидно-клеточные анемии. Это группа генетических заболеваний, возникающих у гомо- и гетерозигот в результате точечной мутации в гене HbB, ответственном за продукцию β-цепи гемоглобина человека.
Эта мутация приводит к пониженной растворимости гемоглобина и повышению его полимеризации, что в свою очередь обусловливает изменение
формы эритроцитов, которые становятся серповидными. Такие эритроциты теряют эластичность, закупоривают мелкие сосуды и гемолизируются.
Гемоглобин S. Мутация HbS в 6-м кодоне (ГАГ вместо ГТС с заменой глутаминовой кислоты на валин) приводит к полимеризации гемоглобина, вызывающей серповидно-клеточную анемию у гомозигот. У гетерозигот гемоглобин S в 90 \% случаев защищает от летального исхода тропической малярии. Гомозиготность является летальной, а гетерозиготность — нелетальной. Мутация HbS весьма широко распространена в некоторых районах Африки. Мутантная β-цепь менее эффективна в предотвращении генерации кислородных радикалов внутри эритроцитов самой клеткой или паразитами. Предполагают, что эта мутация появилась от 2000 до 3000 лет назад.
Гемоглобин С. Происходит мутация в гене HbB, при которой глутаминовая кислота или валин заменяются на лизин в 6-м положении. Аллель HbC в гомозиготном состоянии обеспечивает защиту на 90 \%, в гетерозиготном — на 30 \%. Эта мутация у носителей не сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями по сравнению с мутацией HbS.
Гемоглобин Е. Происходит мутация в гене HbB, при которой глутаминовая кислота заменяется на лизин в 26-м положении. Эта гемоглобинопатия может обеспечивать защиту от трехдневной малярии. У гомозигот по HbE анемия протекает бессимптомно. Носительство гемоглобина Е обычно встречается в странах Юго-Восточной Азии, его имеют до 50 \% населения. Предполагают, что эта мутация возникла относительно недавно и быстро распространилась в популяции.
Талассемии. Это класс анемий, вызываемых аномалиями в генах, кодирующих продукцию гемоглобина, при которых происходят утрата, уменьшение или замена (например, на γ или δ) α- или β-цепей в молекуле гемоглобина в результате делеции или других перестроек копий глобиновых генов на хромосомах 11 и 16.
К настоящему времени описано более 300 подобных мутаций, приводящих к самым разнообразным клиническим проявлениям. Наличие талассемии в гомозиготном состоянии приводит к тяжелой болезни или гибели. В гетерозиготном состоянии инфицированный малярийным плазмодием человек является практически здоровым. Защитный механизм талассемии неизвестен. В Европе высокая частота талассемий обнаружена в регионах, прилегающих к Средиземному морю.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах. Дефицит Г-6-ФД — патология, связанная с мутациями в гене G6PD на Х-хромосоме и снижающая способность эритроцитов препятствовать окислению.
Ген Г-6-ФД локализован в области Хq28-хромосомы и содержит 13 экзонов. Описано более 300 различных мутаций в этом гене, приводящих к значительному полиморфизму заболеваний. В результате разрушения гемоглобина паразитом высвобождаются протеиды и железо, участвующие в окислительном процессе, токсичном для плазмодия. Дефицит Г-6-ФД способствует окислению, что приводит к снижению частоты тяжелых клинических проявлений тропической малярии у гетерозиготных женщин и гомозиготных мужчин как в странах Востока, так и в Западной Африке примерно на 50 \%. Это одна из распространенных наследственных болезней человека: данную мутацию имеют около 100 млн человек в мире. Наибольшее распространение заболевание получило в странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, северных регионов Африки и Юго-Восточной Азии.
Отсутствие антигенов Даффи в эритроцитах. Единственной аномалией, защищающей от малярии и не вызывающей патологию, является отсутст-
вие антигенов Даффи в эритроцитах жителей Западной и Центральной Африки. Эта мутация делает ее носителей невосприимчивыми к трехдневной малярии, так как P. vivax не могут проникать в эритроциты, не имеющие антигенов Даффи, выполняющих роль рецепторов для плазмодия данного вида. В Западной и Центральной Африке частота такой аномалии составляет 97 \%. Только в этих регионах земного шара встречаются гомозиготы по данной мутации.
Овалоцитоз. Эта эритроцитарная патология связана с делецией в 27-й паре нуклеотидов гена SLC4A1. В норме данный ген кодирует синтез белка мембраны эритроцитов, который осуществляет обмен анионов. Указанная аномалия проявляется только в гетерозиготном состоянии. Мутация в гене SLC4A1 ассоциируется с механизмом защиты от малярии, в том числе церебральной. Этот механизм еще не ясен, но, возможно, связан со снижением клеточной адгезии на эндотелии или с ингибирующим влиянием мутации на рост паразитов. Овалоцитоз встречается в Юго-Восточной Азии.
Генетически обусловленная недостаточность мембранных эритроцитарных белков — гликофоринов А, В, С. Эти белки выполняют роль рецепторов для связывания с паразитом. Их генетическая недостаточность делает эритроциты относительно устойчивыми к инвазии P. falciparum.
Gerbich (резус-отрицательная группа крови). Данная мутация, вызванная делецией в экзоне 3 гена GYPS, также приводит к снижению инвазии P. falciparum. Она часто встречается в Папуа-Новой Гвинее.
Генетические варианты, связанные с патогенезом малярии. Наиболее изученной является генетика чувствительности/устойчивости к P. falciparum. В некоторых районах Африки до 70 \% случаев тяжелой малярии сопровождается комой, которая приводит к смерти 15-30 \% заболевших. Клеточная адгезия — основной фактор в патогенезе малярии. На мембране паразита расположен мембранный белок-1 (PFEMP-1) (лиганд), закодированный в генном семействе var. Каждый паразит содержит много различных копий гена, и путем переключения экспрессии между копиями он может вызвать значительную антигенную изменчивость.
У человека на мембране эндотелия, тромбоцитов, макрофагов, эритроцитов имеются различные молекулы, которые служат связывающими рецепторами для различных форм мембранных белков PFEMP-1 паразита и обеспечивают слипание (адгезию) пораженных плазмодием клеток хозяина между собой и с эндотелием сосудов. Известны гены, участвующие в синтезе этих белков-рецепторов, — CD36, ICAM-1, CR1. Эти гены отвечают за синтез соответствующих белков — CD36, ICAM-1, CR1.
Исследования в Гамбии и Кении показали, что гомозиготы по аллелю с нонсенс-мутацией в гене CD36 (CD36+ 1264 G) восприимчивы к церебральной малярии, а гетерозиготность ассоциируется с защитой от тяжелой малярии. Недостаточность CD36 довольно распространена в Африке. ICAM Kilifi, который является вариантом ICAM, чаще обнаруживают у кенийских детей с тяжелой малярией.
Полиморфизм по CR1 и его недостаточность также ассоциируются с устойчивостью к тяжелой малярии.
Присутствие инфицированных P. falciparum эритроцитов ведет к локальному скоплению паразитов и высвобождению продуктов их метаболизма, которые стимулируют Т-лимфоциты к синтезу цитокинов (TNF-α и IL-1 и IL-6), способствующих иммунной активации. TNF-α усиливает экспрессию молекул адгезии на эндотелии, увеличивая таким образом прилипание инфицированных эритроцитов. Поскольку у больных неинфицированные эритроциты слипаются с инфицированными, значительная агрегация эрит-
роцитов в капиллярах мозга вызывает локальный тромбоз и местное воспаление. По-видимому, продукты, высвобождающиеся из воспалительных инфильтратов, вызывают разрушение эндотелия и просачивание плазмы и эритроцитов в ткани мозга. Такие точечные геморрагии наблюдаются в тканях мозга после смерти от церебральной малярии. На основании этого гипотетического механизма патогенеза было выбрано несколько кандидатных генов, которые включали гены, кодирующие TNF-α, iNOS и ICAM-1. По этим генам был описан полиморфизм, связанный с увеличенной или сниженной чувствительностью к малярии.
Стадии развития малярийных паразитов. Жизненный цикл всех возбудителей малярии (рис. 2.25) включает двух хозяев: человека (шизогония — бесполый цикл развития) и комаров рода Anopheles (спорогония — половой цикл развития).
В ходе шизогонии у всех видов малярийных паразитов традиционно выделяют 3 стадии: экзоэритроцитарную шизогонию (ЭЭШ), эритроцитарную шизогонию (ЭШ) и гаметогонию. Кроме того, в жизненных циклах P. vivax и P. ovale выделяют отдельную стадию («спячку») вследствие возможного внедрения в организм человека при укусе комара спорозоитов морфологически неоднородной группы — тахиспорозоитов и брадиспорозоитов или только брадиспорозоитов. В этих случаях брадиспорозоиты (гипнозоиты) длительно сохраняются в гепатоцитах в неактивном состоянии до начала ЭЭШ.
Экзоэритроцитарная шизогония. Внедренные со слюной комара в организм человека спорозоиты очень быстро (в течение 15-30 мин) попадают с кровотоком в печень, где активно проникают в гепатоциты, не повреждая их. Спорозоиты P. falciparum, P. malariae и тахиспорозоиты P. vivax и P. ovale немедленно начинают ЭЭШ с образованием большого количества экзоэритроцитарных мерозоитов (до 40 000 из одного спорозоита при малярии falciparum). Гепатоциты разрушаются, и мерозоиты снова попадают в кровоток с последующим быстрым (в течение 15-30 мин) внедрением в эритроциты. Длительность ЭЭШ при малярии falciparum обычно составляет 6 дней, при малярии vivax — 8, при малярии ovale — 9, при малярии malariae — 15 дней.
Стадия «спячки». При малярии vivax и малярии ovale брадиспорозоиты, внедрившиеся в гепатоциты, превращаются в неактивные формы — гипнозоиты, которые могут оставаться без деления несколько месяцев или даже лет до последующей реактивации (деление и образование мерозоитов). Таким образом, с гипнозоитами связаны характерные только для этих форм малярии длительная инкубация (до 3-10 мес и более) и возникновение отдаленных экзоэритроцитарных рецидивов.
Эритроцитарная шизогония. После внедрения мерозоитов в эритроциты малярийные паразиты многократно (циклически) последовательно проходят стадии трофозоита (питающаяся одноядерная клетка), шизонта (делящаяся многоядерная клетка) и морулы (сформировавшиеся паразиты, находящиеся внутри эритроцита). В последующем после разрушения эритроцитов в плазму крови попадают мерозоиты. Наибольшее количество дочерних мерозоитов образуется при тропической малярии — до 40 в одном эритроците. Стадия ЭШ имеет строго определенную длительность: 48 ч при малярии falciparum, малярии vivax и малярии ovale и 72 ч при малярии malariae.
Патогенез. Особенности цикла ЭШ и основные патогенетические механизмы развития тяжелых и осложненных форм малярии falciparum включают:
• скопление (секвестрацию) инвазированных эритроцитов, содержащих взрослые трофозоиты (со стадии амебовидного трофозоита), шизонты
Рис. 2.25. Жизненный цикл малярийного плазмодия, i — инвазионная стадия; d — диагностическая стадия.
в сосудах внутренних органов, преимущественно головного мозга, а также почек, печени, кишечника, костного мозга, плаценты и др.;
• формирование «розеток», состоящих из инвазированных и непораженных эритроцитов;
• развитие нарушений микроциркуляции, гипоксии тканей, метаболического ацидоза (значительное накопление молочной кислоты);
• активацию МФС (преимущественно Th-1-иммунный ответ) с повышенным синтезом α-фактора некроза опухоли, γ-интерферона, интер- лейкина-1 и других цитокинов, повреждающих эндотелий сосудов и вызывающих адгезию эритроцитов к эндотелию кровеносных сосудов. В последние годы рассматривается особая роль повышенного синтеза оксида азота (NO) клетками эндотелия сосудов головного мозга в развитии церебральной формы малярии falciparum.
Важным патофизиологическим механизмом в развитии тяжелых форм малярии falciparum по сравнению с другими формами малярии является гипогликемия, усугубляющая микроциркуляторные и метаболические нарушения (метаболический ацидоз) у больных, особенно у детей и беременных. В развитии гипогликемии при малярии falciparum выделяют три основных фактора: снижение гликогенеза в печени, утилизация глюкозы паразитами и стимуляция секреции инсулина. В то же время гипогликемия может быть следствием гиперинсулинемии, развивающейся после назначения хинина для купирования приступов малярии falciparum.
Как следствие длительной персистенции паразита (без адекватной терапии) при малярии malariae возможно развитие нефротического синдрома в результате действия иммунного механизма (отложение иммунных комплексов, содержащих антигены паразита, на базальной мембране почечных клубочков).
Необходимо отметить, что основные клинические проявления всех форм малярии (интоксикация, увеличение печени и селезенки, анемия) связаны именно со стадией эритроцитарной шизогонии (многократное бесполое размножение паразитов в эритроцитах), и чем больше количество паразитов у больного в 1 мкл крови, определяемое при микроскопическом исследовании толстой капли, тем тяжелее протекает малярия. В связи с этим при лабораторной диагностике малярии важно определить не только вид малярийного плазмодия, но и уровень паразитемии. Формы малярии можно распределить в порядке убывания максимального уровня паразитемии следующим образом: малярия falciparum (до 100 тыс. паразитов и более в 1 мкл), — малярия vivax (до 20 тыс. в 1 мкл, редко больше), — малярия ovale и малярия malariae (до 10-15 тыс. в 1 мкл). При малярии falciparum, протекающей с высоким уровнем паразитемии (100 тыс. и более в 1 мкл), значительно возрастает риск развития тяжелых фатальных осложнений, что определяет тактику интенсивной (парентеральной) противомалярийной терапии.
Возникновение лихорадочных пароксизмов при малярии обусловлено гемолизом эритроцитов, выходом мерозоитов в плазму, разрушением части из них (другая часть мерозоитов снова внедряется в эритроциты), активацией МФС и повышенным синтезом интерлейкина-1, 6, α-фактора некроза опухоли и других эндогенных пирогенов (провоспалительных цитокинов), оказывающих действие на центр терморегуляции гипоталамуса.
При наличии в крови одной генерации плазмодиев с первых дней болезни возникают регулярно чередующиеся пароксизмы. Часто при малярии falciparum и малярии vivax (в гиперэндемичных регионах с интенсивной передачей малярии) у неиммунных лиц наблюдается инициальная (начальная) лихорадка, связанная с развитием в эритроцитах больных сразу не-
скольких генераций возбудителей с разным по времени окончанием цикла развития, что приводит к наслоению приступов, сглаживанию картины апирексии, искажению типичного пароксизма. В процессе развития болезни, нарастания факторов специфической и неспецифической защиты (к концу 1-й недели — на 2-й неделе) часть генераций погибает и остается одна-две ведущие генерации паразитов, при этом типичные пароксизмы наблюдаются через день (или каждый день).
Увеличение печени и селезенки при всех формах малярии связано с их значительным кровенаполнением, отеком, гиперплазией МФС.
Малярия, как правило, приводит к гемолитической гипохромной анемии, в патогенезе которой имеет значение ряд факторов:
• внутрисосудистый гемолиз инфицированных эритроцитов;
• фагоцитоз клетками ретикулоэндотелия селезенки как инфицированных, так и неинфицированных эритроцитов;
• секвестрация (накопление) эритроцитов, содержащих зрелые паразиты, в костном мозге, угнетение кроветворения;
• иммунный механизм (разрушение непораженных эритроцитов в результате адсорбции иммунных комплексов, содержащих компонент С3 комплемента, на мембране эритроцитов).
Стадия гаметогонии является своего рода «ответвлением» стадии ЭШ. Часть мерозоитов (генетически детерминированный процесс) вместо того, чтобы после внедрения в эритроцит снова повторить бесполый цикл развития, превращаются в половые формы — гаметоциты (мужские и женские).
Особенности стадии гаметогонии при малярии falciparum состоят в следующем.
• Гаметоциты появляются в периферической крови не ранее 10-12-го дня болезни.
• Накапливаясь в течение болезни, гаметоциты могут длительно циркулировать в кровотоке (до 4-6 нед и более).
При других формах малярии (vivax, ovale, malariae) гаметоциты могут определяться в периферической крови с первых дней болезни и быстро (в пределах нескольких часов — нескольких дней) погибают.
Установлена связь между P. falciparum и вирусной инфекцией Эпштей- на-Барр в генезисе лимфомы Беркитта — самого распространенного вида рака в Экваториальной Африке. Вирус Эпштейна-Барр — потенциально онкогенный вирус, приводящий к хромосомным транслокациям в пораженных клетках, что в дальнейшем может привести к развитию лимфомы. Доказано, что антигены P. falciparum активируют вирусную репликацию, пролиферацию В-клеток, в частности В-клеток, латентно индуцированных вирусом Эпштейна-Барр, что и вызывает развитие лимфомы.
Клинические проявления. Клиническое течение малярии зависит от состояния иммунитета больного и вида возбудителя. Необходимо отметить, что малярия vivax, малярия ovale и малярия malariae протекают доброкачественно и почти никогда не заканчиваются летально, в то время как тропическая малярия при позднем или неадекватном лечении часто приводит к смерти.
Основу клинической картины любой формы малярии составляет малярийный пароксизм (приступ), включающий последовательные фазы разной длительности: озноб (1-3 ч и более), жар (5-8 ч и более) и потоотделение. Общая продолжительность малярийного пароксизма может колебаться от 6-8 до 12-14 ч и более.
Малярия vivax и малярия ovale. Существенных различий в клинических проявлениях этих форм малярии не отмечается. Заболевание развивается
после короткой (12-17 дней) или (реже) длительной (до 3-10 мес и более) инкубации. За 1-2 сут или за несколько часов до появления лихорадки может отмечаться продромальный период (недомогание, познабливание, головная боль), который чаще наблюдается у неиммунных лиц. Возможен период инициальной лихорадки неправильного типа продолжительностью 2- 6 дней и более. Отсутствие типичных пароксизмов в этот период может быть причиной постановки неправильного диагноза.
Сформировавшиеся типичные малярийные пароксизмы обычно начинаются в первой половине дня с озноба и быстрого повышения температуры тела до 39-40 оС, а в дальнейшем — до 41 оС. Стадия «озноба» длится от 15-30 мин до 2-3 ч и более. Затем наступает следующий период малярийного пароксизма — жар. Кожный покров становится горячим, гиперемированным, некоторые больные в этот период возбуждены, появляются тахикардия, олигурия, снижается АД. Жар сохраняется до 4-6 ч и более. В дальнейшем температура тела начинает снижаться, жар сменяется потоотделением разной степени. Продолжительность этой фазы — 1-2 ч, после чего больной обычно на короткое время засыпает. Следующий пароксизм развивается через день. Через 3-5 дней после начала заболевания отмечаются гепато- и спленомегалия, через 10-14 дней — анемия, которые, как правило, выражены умеренно. Если больному не проводят специфическую терапию, приступы повторяются в течение 2-4 нед и более, постепенно становясь более легкими, и затем самопроизвольно прекращаются.
В отсутствие специфической терапии (или при неадекватной терапии) через 1-2 мес после серии малярийных пароксизмов могут развиться ранние рецидивы, обусловленные активизацией эритроцитарной шизогонии, а через 6-8 мес и более — поздние рецидивы (экзоэритроцитарные). Рецидивы развиваются обычно при высоком уровне паразитемии вследствие частичного формирования иммунитета и повышения пирогенного порога. Редким осложнением малярии vivax в настоящее время является разрыв селезенки.
Малярия malariae. Инкубационный период обычно составляет от 3 до 5- 6 нед. Заболевание начинается остро в дневные часы, сразу устанавливается строгая периодичность приступов — через два дня на третий. Пароксизмы при малярии malariae отличаются наиболее длительным ознобом по сравнению с другими формами малярии. Длительность пароксизма — до 13 ч и более. Анемия, сплено- и гепатомегалия развиваются более медленно, не ранее чем через 1-2 нед. При отсутствии лечения клинические проявления малярии malariae купируются самостоятельно после 8-14 приступов. Через 2- 6 нед возможно развитие рецидивов. После перенесенной малярии malariae (при неадекватном лечении) возможна длительная паразитемия (несколько десятков лет) в отсутствие клинических проявлений болезни вследствие продолжающейся эритроцитарной шизогонии на очень низком уровне (субпатентном). По этой причине в эндемичных районах значительно возрастает риск заражения этой формой малярии при переливании крови, хирургических вмешательствах. В эндемичных районах (тропическая Африка) также существует риск развития нефротического синдрома у больных, перенесших малярию malariae, при длительно сохраняющейся паразитемии или повторных заражениях. При адекватной терапии прогноз благоприятный.
Малярия falciparum (рис. 2.26). Инкубационный период составляет 7- 16 дней. Это самая злокачественная форма малярии: при отсутствии адекватной своевременной терапии заболевание может принять опасное (фатальное) для жизни течение. В продромальном периоде (от нескольких часов до одного-двух дней) могут отмечаться головная боль, слабость, легкий озноб, суб-
Рис. 2.26. Стадии жизненного цикла P. falciparum в мазке крови.
фебрильная температура, снижение аппетита, диарея. Для малярии falciparum у неиммунных лиц характерна инициальная лихорадка с колебаниями температуры тела от субфебрильной до фебрильной в течение дня, возможна постоянная лихорадка. Через несколько дней у коренных жителей эндемичных регионов (иммунных лиц) или через 1-2 нед у впервые инфицированных (неиммунных лиц) после начала лихорадочного периода при благоприятном течении малярии falciparum начинаются типичные пароксизмы. Длительность малярийного пароксизма — не менее 12-24 ч с быстрым повышением температуры тела до 39-41 оС. Больных беспокоят головная боль, слабость, сильный озноб, тошнота, рвота. Крайне неблагоприятным прогностическим признаком малярии falciparum является сохраняющаяся ежедневная высокая лихорадка без периодов апирексии с нарастающей головной болью. Развитие сплено- и гепатомегалии наблюдается через 3-4 дня.
Осложнения малярии. К ним относятся церебральная форма, гемолитическая анемия, инфекционно-токсический шок (алгид), гемоглобинурийная лихорадка (острый гемолиз), нефротический синдром, острая почечная недостаточность, отек легких (респираторный дистресс-синдром).
Церебральная форма — наиболее распространенное осложнение при тяжелом течении малярии falciparum. В настоящее время церебральная форма развивается в 10 \% всех случаев малярии falciparum в мире, и 60-80 \% всех летальных исходов болезни связано именно с данным осложнением. Церебральная форма может развиться в первые дни заболевания, но чаще регистрируется на 2-й неделе при отсутствии специфической или неадекватно проводимой терапии. Летальный исход может наступить в пределах 1-2 сут.
Различают I, II и III стадии энцефалопатии (сомнолентность, сопор и кома). Длительность и выраженность каждой стадии могут варьироваться, поэтому у ряда больных можно не заметить переход одной стадии в другую. Энцефалопатия I стадии характеризуется возбуждением или апатией, спутанностью сознания и сонливостью, дезориентацией в пространстве, значительным снижением всех реакций на болевые, тактильные и звуковые раздражители, возможно повышение сухожильных рефлексов. Для энцефалопатии II стадии характерно развитие сопора, кожный покров бледный с землисто-желтоватым оттенком, возможна иктеричность склер, слизистых оболочек, наблюдаются частое поверхностное дыхание, гипотензия, тахикардия, судороги (тонические и клонические), сухожильный рефлекс значительно повышен, появляются патологические рефлексы. В III стадии энцефалопатии сознание отсутствует, больной не реагирует на внешние раздражители, сухожильный и брюшные рефлексы отсутствуют, зрачки чаще расширены, могут наблюдаться патологические рефлексы, менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига и др.). Температура тела в I стадии энцефалопатии интермиттирующая, во II или в III стадии — неправильного типа или постоянная (40- 41 оС). В крови, помимо большого количества кольцевидных форм, могут быть обнаружены паразиты и в других стадиях развития (взрослые трофозоиты, шизонты), что характерно для синдрома злокачественной малярии falciparum. На высоте комы резко увеличена СОЭ, отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом в палочкоядерный лейкоцитоз, выраженная гипохромная анемия.
Анемия при всех формах малярии характеризуется как гемолитическая, гипохромная. Степень анемии зависит от вида паразита, а также от интенсивности и длительности инфекции. Тяжесть малярии у коренных жителей тропических стран часто усугубляется дефицитом железа и фолиевой кислоты в пищевом рационе. Уже после первых приступов малярии возможно развитие анемии, которая при тропической малярии более выражена, чем при других формах.
Инфекционно-токсический шок (ИТШ) с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) — осложнение малярии falciparum, протекающей с высокой паразитемией. Характерно развитие острой надпочечниковой недостаточности. Течение ИТШ в условиях жаркого климата сопровождается гиповолемией.
Острая почечная недостаточность обычно наблюдается при злокачественном, осложненном течении малярии falciparum. Часто развиваются олигурия и анурия с нарастанием в крови креатинина, мочевины; анализ мочи показывает выраженную протеинурию, цилиндрурию, пиурию, микрогематурию.
Нефротический синдром — характерное осложнение малярии malariae — отличается медленным, неуклонно прогрессирующим течением, сопровож-
дается отеками, артериальной гипертензией, протеинурией, развитием почечной недостаточности.
Гемоглобинурийная лихорадка (острый гемолиз до 20-50 \% всех эритроцитов) при малярии falciparum обычно наблюдается у коренных жителей эндемичных регионов, часто при дефиците в эритроцитах глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы. В последние годы обсуждается аутоиммунный характер развития острого гемолиза, связанный с длительным и частым приемом противомалярийных препаратов хинина и примахина. Отмечается высокая лихорадка (при незначительной паразитемии), моча приобретает черный цвет, при анализе крови обнаруживают анемию, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, быстро прогрессирует почечная недостаточность, что при отсутствии адекватной терапии приводит к летальному исходу.
Рецидивы малярии. Уровень паразитемии во время рецидива обычно ниже, чем при первичных проявлениях заболевания. Вследствие повышения в ходе инфекции пирогенного порога клинические проявления во время рецидива обычно появляются при более высокой паразитемии. Рецидивы протекают, как правило, доброкачественно с умеренно выраженным токсическим синдромом и правильным чередованием малярийных пароксизмов от начала рецидива; число пароксизмов значительно меньше, чем при первичных проявлениях заболевания. По времени наступления выделяют ранние рецидивы (в пределах 2 мес после первичных проявлений малярии) и поздние (после 2 мес). По происхождению рецидивы подразделяют на эритроцитарные (все формы малярии) и экзоэритроцитарные (только при малярии vivax и малярии ovale).
Диагностика. В диагностике малярии учитывают следующие факторы.
♦ Острое начало болезни, выраженные симптомы интоксикации, циклическое течение с чередованием приступов лихорадки и периодов апирексии, увеличение печени и селезенки, развитие прогрессирующей гемолитической анемии.
♦ Данные эпидемиологического анамнеза (пребывание в местности, неблагополучной по малярии, переливание крови, наркомания).
♦ Данные лабораторных исследований:
• гемограмма (снижение уровня гемоглобина, лейкопения, лимфомоноцитоз, увеличение СОЭ);
• микроскопическое исследование толстой капли крови с просмотром не менее 100 полей зрения в случаях низкой паразитемии [обнаружение плазмодиев и определение уровня паразитемии в 1 мкл крови (100 полей зрения ≈ 0,2 мкл крови] (табл. 2.4). Это необходимо: 1) для определения интенсивности специфической противомалярийной терапии (при высоком уровне паразитемии у больных тропической малярией предпочтительно парентеральное введение препаратов); 2) для контроля эффективности специфической терапии.
Таблица 2.4. Степени паразитемии при малярии
Уровень паразитемии можно оценивать также по количеству паразитов на 100 лейкоцитов в толстой капле крови и по проценту пораженных эритроцитов (в данном случае для определения количества паразитов в 1 мкл необходимо знать общее количество лейкоцитов и эритроцитов в 1 мкл у больного);
• микроскопическое исследование мазка крови для определения вида плазмодия. Окраску толстой капли и мазка крови проводят по методу Романовского-Гимзы.
В результате скопления инвазированных эритроцитов, содержащих взрослые трофозоиты и шизонты, в сосудах внутренних органов при исследовании препарата толстой капли крови, взятой у больного нетяжелой малярией falciparum, в эритроцитах определяются только молодые (юные) трофозоиты в стадии кольца. Обнаружение в периферической крови инвазированных эритроцитов, содержащих взрослые стадии паразита (взрослые или амебовидные трофозоиты, шизонты), является неблагоприятным лабораторным признаком, указывающим на тяжелое (осложненное) течение малярии falciparum.
У лиц, впервые контактировавших (неиммунных) с данной инфекцией, и детей младшего возраста первые приступы могут протекать при очень низкой паразитемии, иногда не выявляемой при микроскопии, что требует повторного исследования крови (толстой капли) через 6-12 ч, но не позднее чем через 24 ч.
Вспомогательные методы (экспресс-диагностика):
• серологические (определение специфических антител) — РНИФ, ИФА, РНГА (используют при отрицательном результате микроскопии крови для обследования доноров или уточнения диагноза);
• биохимические (или иммуноферментные), направленные на определение специфических антигенов (ферментов) малярийных паразитов (HRP-2-тест; ParaSight F-тест, pLDH-тест и др.);
• ПЦР-диагностика (определение в крови ДНК малярийных плазмодиев).
В эндемичных очагах нередко диагностируют смешанные формы малярии — одновременное заражение двумя-тремя видами паразитов (малярия falciparum и малярия vivax; малярия falciparum, малярия vivax и малярия malariae и др.).
Дифференциальный диагноз. Дифференциально-диагностическое исследование при малярии проводят с учетом остроты клинических проявлений болезни и ее длительности. В первую очередь малярию дифференцируют от заболеваний, протекающих с длительной лихорадкой, увеличением печени, селезенки, возможным развитием анемии: брюшным тифом и паратифами, бруцеллезом, лептоспирозом, сепсисом, лимфогранулематозом. В неэндемичных регионах в первые 5 сут заболевания часто ставят диагноз гриппа (или других ОРВИ).
В тропических странах Южной Америки, Африки, Юго-Восточной Азии проводят дифференциальную диагностику с геморрагическими вирусными лихорадками (желтая лихорадка, лихорадка денге и др.).
При церебральной форме малярии falciparum необходимо проводить дифференциальный диагноз с энцефалопатиями (комой), развивающимися при декомпенсированном сахарном диабете, печеночной и почечной недостаточности, а также с отеком головного мозга при менингите или менингоэнцефалите бактериальной или вирусной этиологии.
Больных малярией госпитализируют в инфекционные больницы (отделения). В тропических странах (с высоким уровнем заболеваемости) госпи-
тализации (в основном) подлежат больные малярией только по клиническим показаниям (тяжелое, осложненное течение), беременные и дети.
Профилактика. Профилактические мероприятия в очаге предусматривают своевременное выявление и лечение больных и паразитоносителей (источники инфекции), а также борьбу с переносчиками малярии. Эффективных вакцин для активной иммунизации против малярии пока нет.
Индивидуальная профилактика малярии при пребывании в эндемичном очаге направлена на предупреждение заражения и малярийного приступа. Профилактика заражения заключается в принятии мер защиты от укусов комаров (использование репеллентов, сеток на окнах и дверях, надкроватных пологов, одежды, закрывающей руки и ноги лиц, находящихся на открытом воздухе в вечернее и ночное время). В соответствии с рекомендациями ВОЗ профилактика малярийного приступа состоит в приеме противомалярийных препаратов, ее рекомендуется проводить только неиммунным лицам, выезжающим в очаги с высоким риском заражения малярией и отсутствием доступной медицинской помощи (удаленность медицинских учреждений, невозможность быстрого исследования крови на малярию).
Необходимость использования, длительность и кратность приема препаратов определяют только в ходе консультации с врачом-инфекционистом. Важно выявить противопоказания к приему химиопрепаратов, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний. Беременные неиммунные женщины и дети раннего возраста не должны посещать регионы, эндемичные по малярии.
Учитывая высокую резистентность P. falciparum к хлорохину, ВОЗ в настоящее время рекомендует для профилактики малярии falciparum прием мефлохина (по 250 мг 1 раз в неделю за 2 нед до выезда в эндемичный регион и в течение 4 нед после возращения). Использование других препаратов (доксициклин, хлорохин в сочетании с прогуанилом, атовакин в сочетании с прогуанилом, примахин и др.) определяет врач-инфекционист с учетом эпидемической обстановки в регионе пребывания и других указанных выше факторов.