Почти при любых генетических нарушениях можно выделить общие клинические признаки, к которым относятся.
• Отягощенный семейный анамнез. Несколько случаев одной и той же наследственной патологии в семье. Нередко поводом для обращения к врачу-генетику является первый и единственный случай в родословной, что не исключает наследственного
характера заболевания. Не все семейные заболевания относятся к наследственным; такие факторы окружающей среды, как инфекции и тератогены, могут симулировать наследственные заболевания; иногда могут быть поражены два ребенка и более.
• Специфические симптомы. К ним относятся редко встречающиеся в популяции признаки: «седая» прядь волос, грубые черты лица у ребенка, непропорциональное телосложение, необычный запах, своеобразное поведение, непереносимость отдельных пищевых продуктов, полное отсутствие зубов и т.д. Иногда достаточно одного специфического симптома для установления (предположения) диагноза определенного наследственного синдрома. Гемангиома, занимающая половину лица, — синдром Штурге-Вебера; стереотипные характерные движения рук, напоминающие выжимание, хлопки, мытье и т.д. у ребенка, с грубой задержкой психомоторного развития — синдром Ретта и т.д.
• Генетическая гетерогенность — заключается в том, что развитие сходной клинической картины может быть обусловлено мутацией разных генов, т.е. при клинически одном и том же заболевании могут быть разные типы наследования. Например, мукополисахаридозы, одним из клинических проявлений является гаргоилизм — грубые, гротескные черты лица, а типы наследования разные (аутосомно-рецессивный при типе I, Х-сцепленный рецессивный при типе II). В Лондонской базе данных врожденных и наследственных заболеваний и признаков расщелина губы/нёба отмечена при 847 наследственных синдромах с различными типами наследования.
• Клинический полиморфизм — заключается в различиях клинической картины при одном и том же заболевании: время манифестации, набор, степень выраженности клинических признаков и т.д. На клинический полиморфизм влияют как генетические, так и средовые факторы. Генетические причины связаны с влиянием на проявление патологического гена других генов (супрессоров, модификаторов и т.д.). К средовым причинам относятся условия и образ жизни, климат, проводимое лечение и т.д. Примером может служить аутосомно-доминантный синдром Ван дер Вуд. У одного из родителей ребенка с расщелиной нёба при тщательном осмотре выявлены только «ямки» на нижней губе.
• Хронический, рецидивирующий, прогредиентный характер течения — постоянное прогрессирование патологического процесса, которое развивается в результате постоянного действия мутантного гена. На рецидивы влияют как генетические, так и средовые факторы (погрешности в диете, присоединившиеся инфекции, травмы, стрессы). Необходимо помнить, что существуют наследственные нарушения, не сопровождающиеся прогрессированием клинической симптоматики (односторонняя расщелина губы).
• Плейотропное действие гена — выражается в множественном поражении органов и систем, которое определяется единичной мутацией. Так, при ангидротической эктодермальной дисплазии анодентия, гипоплазия или аплазия потовых, слезных, слюнных желез, гипотрихоз, дефекты ногтей обусловлены действием одного мутантного гена (рецессивного, локализованного в Х-хромосоме). Иногда выделяют первичную плейотропию и вторичную. Для приведенного выше примера эффектами вторичной плейотропии будут нарушения терморегуляции, пищеварения, склонность к конъюнктивитам.
• Взаимодействие аллельных генов — рецессивные гены не проявляются в присутствии доминантных, а только в гомозиготном состоянии. Если патология определяется рецессивными генами, то можно говорить об ее отсутствии у гомозигот по доминантному гену и гетерозигот. В настоящее время тщательное обследование выявляет фенотипические отличия в сходных, на первый взгляд, контингентах. Лабораторные тесты позволяют диагностировать гетерозиготное носительство при фенилкетонурии, муковисцидозе, синдроме ТеяСакса и др.
• Взаимодействие неаллельных генов (полимерия) — заключается в однонаправленном действии нескольких неаллельных генов — полигенов, от суммарного действия которых зависит количественный результирующий признак: рост, масса тела и т.д. или при мультифакториальных болезнях — выраженность патологических проявлений (простая односторонняя расщелина губы — двусторонняя расщелина губы с затрагиванием альвеолярного отростка верхней челюсти, крыльев носа; готическое нёбо — расщелина мягкого нёба, расщелина твердого нёба).
Эпистаз — подавление действие одного гена другим, неаллельным.
Комплементарность — появление нового признака при наличии двух доминантных неаллельных генов (нормальный слух у детей глухих родителей — рецессивных гомозигот по неаллельным генам).
• Устойчивость к стандартным методам терапии. Толерантность к терапевтическим дозам антибиотиков при бронхопневмониях у больных муковисцидозом (эффект наступает при субтоксических дозах), использование сверхбольших доз витамина D при витамин-D-резистентном рахите. Установление патогенетических механизмов наследственных болезней помогает в адекватном и эффективном лечении пациентов (диетотерапия при фенилкетонурии, галактоземии, целиакии; гормонотерапия при адреногенитальном синдроме и т.д.).
• Врожденный характер заболевания — не абсолютный признак наследственной патологии. Комплекс патологических признаков, присутствующий у ребенка при рождении, свидетельствует лишь о том, что дефекты формировались внутриутробно. Большинство хромосомных синдромов носят врожденный характер. Многие моногенные синдромы и мультифакториальные пороки развития — тоже врожденные. Если причиной формирования аномалий были внешние факторы, то диагностируются врожденные краснушный, алкогольный, талидомидный, варфариновый, никотиновый и т.п. синдромы, не являющиеся по сути наследственными. Если при имеющейся патологии диагноз устанавливается при рождении, говорят о сигнальном фенотипе. К сигнальным фенотипам относятся синдромы Дауна, Патау, ахондроплазия и др. Известно большое количество наследственных болезней, при которых патологическое действие мутантного гена начинает реализовываться с возрастом (хорея Гентингтона, поликистоз почек взрослого типа, отосклероз, некоторые виды дегенерации сетчатки и т.д.).
После фенотипического анализа можно приступить к составлению и анализу родословной.
Сбор генеалогической информации о наличии среди родственников больного тех или иных заболеваний может проводиться разными методами: путем опроса на основе личного обследования членов семьи и анкетирования — очного и заочного.
Составление родословной затруднено при следующих обстоятельствах.
1. Недостаточный объем полученной информации. Многие не знают состояния здоровья и причин смерти даже у ближайших родственников, тем более родственников по линии мужа или жены.
2. Пробанд — сирота.
3. Заведомо ложные сведения о состоянии здоровья родственников (психические, венерические и др. заболевания).
4. Неправильно поставленные диагнозы заболевания у больных родственников.
5. Малочисленность семей (пробанд, его мать, отец — единственные дети у своих родителей).