К хромосомным болезням относят группу врожденных патологий, которые возникают в результате нарушения числа и структуры хромосом в соматических и половых клетках человека. Общая популяционная частота таких аномалий — около 1\%. Как правило, это спорадические случаи; большинство хромосомных заболеваний (90\%) возникает за счет новых мутаций. Исключение составляют транслокационные варианты, которые являются результатом сбалансированных транслокаций родителей.
3.6.1. Аутосомные синдромы
Переходя к общей характеристике аутосомных синдромов, следует помнить, что все моносомии по любой из аутосом обычно приводят к внутриутробной гибели плода. Чаще всего в материалах спонтанных абортусов встречаются моносомии. При трисомиях аутосом летальность гораздо меньше, однако родившиеся дети имеют тяжелейшие врожденные пороки развития. Наиболее благоприятное положение наблюдается при наличии в организме мозаицизма. Дети с мозаичным кариотипом обладают повышенной жизнеспособностью, а клиническая картина у них менее выражена. Кроме численных хромосомных нарушений, у человека описано большое количество структурных перестроек.
Известно, что среди живорожденных с аутосомными синдромами чаще всего встречаются полные трисомии по 13, 18 и 21 хромосомам, среди которых 75\% приходится на долю синдрома Дауна. Из других полных трисомий по аутосомам зарегистрированы единичные случаи родов по хромосомам 8, 9, 14 и 22.
Синдром Дауна
Первое клиническое описание этой аномалии относится к 1866 г. и принадлежит английскому врачу Ленгтону Дауну. Спустя почти 100 лет цитогенетическую природу синдрома Дауна установил французский исследователь Ж. Лежен в 1959 г., обнаружив у больных лишнюю 21 хромосому. Еще до открытия Ж. Лежена в 1932 г. Варденбург предположил, что причина болезни Дауна, возможно, связана с аномалиями хромосом. К настоящему времени болезнь Дауна изучена достаточно полно, она представляет собой одну из самых частых
хромосомных болезней (встречается с частотой 1:700-1:800). Среди всех умственно отсталых детей больные с синдромом Дауна составляют 10-12\%. Соотношение полов при этом заболевании 1:1. На частоту рождения больных с синдромом Дауна не влияют расовые, географические и популяционные различия при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.
Причиной возникновения болезни Дауна является простое нерасхождение хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения составляет от 80 до 90\%, а отцовского — от 10 до 20\%. Чем старше мать, тем больше риск появления ребенка с синдромом Дауна. Если возраст матери достигает 35-46 лет, вероятность рождения больного ребенка может вырасти до 4\%. Вероятность повторного возникновения синдрома Дауна в семье, где родители имеют нормальные кариотипы, не превышает 1-2\%.
Рис. 3.4. Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме)
Цитогенетически болезнь Дауна представлена 3 формами:
— простая (регулярная) трисомия по 21-й хромосоме (94-95\% случаев);
— транслокация хромосомы 21 обычно на хромосомы группы D и G (3-4\%);
— мозаицизм (1-2\%).
Большая часть транслокаций при данном заболевании возникают за счет мутаций de novo. Одна четверть всех случаев транслокаций носит семейный характер, при этом повторный риск достигает 15\% и во многом зависит от типа транслокации и от того, кто из родителей несет симметричную перестройку. Если же наследуемая транслокация представлена сочетанием двух хромосом 21q21, то повторный риск рождения больного ребенка 100\%.
При молекулярно-генетических исследованиях удалось обнаружить критический район хромосомы 21, который, по мнению многих исследователей, несет ответственность за фенотипические проявления болезни Дауна. Полагают, что основную роль в возникновении умственной отсталости при этом заболевании играет увеличенная доза гена фермента супероксиддисмутазы, находящегося в районе длинного плеча хромосомы 21 (21q22).
Больные с синдромом Дауна обычно невысокого роста, отличаются слабоумием и многочисленными физическими пороками. Они имеют характерную внешность и во многом очень похожи друг на друга. Диагностика этой болезни для акушера и педиатра не представляет особых затруднений даже у больных различных этнических групп.
Характерные признаки: мышечная гипотония, уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, брахицефалия, короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым утолщенным бороздчатым языком. Отмечаются катаракты, пятна Брушвильда (очаги белого цвета на границе наружной и средней трети радужки), косоглазие, разболтанность суставов.
При дерматоглифическом исследовании часто обнаруживается длинная поперечная складка на ладони (так называемая обезьянья борозда). В общей популяции этот признак встречается приблизительно у 1\%, в то время как при синдроме Дауна его частота достигает 40\%. Кроме того, у больных на мизинце имеется всего одна единственная складка (20-25\%), которая довольно часто бывает симметричной на обеих руках.
Особенно часто у детей с болезнью Дауна наблюдаются пороки сердечно-сосудистой системы: дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло или незаращение артериального протока, иногда отмечаются пороки желудочно-кишечного тракта, гораздо реже встречаются пороки развития почек и мочевыводящих путей.
У больных с синдромом Дауна чаще возникают инфекционные и злокачественные заболевания, что, по-видимому, связано с нестабильностью и слабостью иммунной системы при этом заболевании.
При паталогоанатомическом исследовании размер и масса мозга больных из-за недоразвития уменьшены, ствол мозга и мозжечок маленькие, борозды и извилины развиты не полностью.
Одним из самых важных симптомов при синдроме Дауна является общее психическое недоразвитие. Олигофрения наблюдается от легких до тяжелых форм. Чаще всего у этих больных встречается имбецильность (65-90\%), дебильность и идиотия диагностируются примерно в равном соотношении. На первом году жизни дети с таким заболеванием заметно отстают в моторном и психическом развитии. Они позже начинают сидеть и ходить, их мышцы резко гипотоничны, объем движений в суставах увеличен. Обучение во вспомогательных школах возможно, но не всегда; мыслительные процессы заторможены, читают и пишут они с трудом, пересказывают только по вопросам, самостоятельный пересказ вызывает у них большие затруднения. Проведенные в последнее время исследования при болезни Дауна показали, что у них наблюдается более раннее развитие болезни Альцгеймера.
За последнее время продолжительность жизни больных с синдромом Дауна значительно увеличилась. Если раньше такие больные умирали в раннем детстве от различных инфекционных болезней, то теперь они доживают до 30 лет и более. Снижение продолжительности жизни в основном связано со снижением клеточного и гуморального иммунитета; у больных с синдромом Дауна нарушаются процессы репарации ДНК, они подвержены преждевременному старению, смерть часто наступает от сердечно-сосудистой недостаточности, инфекций, ряда онкологических заболеваний.
Лечение болезни Дауна малоэффективно, в основном оно симптоматическое. Широко применяется стимулирующая терапия. Медикопсихологические, медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать некоторых больных к посильной трудовой деятельности.
Диагноз болезни Дауна проводится на основании тщательного клинического обследования и обязательного цитогенетического анализа.
Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации с вовлечением 21-й хромосомы, то при планировании
деторождения в такой семье необходимо проводить дородовую диагностику, основанную на цитогенетическом и ультразвуковом обследовании плода. Кроме того, дородовую диагностику плода целесообразно проводить и у женщин старше 35 лет из-за повышенного риска рождения детей с синдромом Дауна.
Синдром Патау
Синдром Патау (синдром трисомии 13-й хромосомы) впервые был описан в 1960 г. Частота встречаемости этого синдрома в популяции — 1:6000-1:13 000 рождений; соотношение полов 1:1. Как и при болезни Дауна, дети с синдромом Патау чаще рождаются у матерей старшего возраста; средний возраст матерей, родивших детей с трисомией 13, около 33 лет, отцов — 34 года. Цитогенетически этот синдром представлен двумя вариантами: простой трисомией и транслокационной формой. В основе синдрома Патау лежит нерасхождение хромосом в мейозе у одного из родителей (в основном у матери) по 13-й паре хромосом. В кариотипе больного наблюдается 47 хромосом с лишней хромосомой 13. Этот вариант встречается у больных с частотой от 80 до 85\%; остальные 15-20\% представлены транслокационными вариантами. При транслокационной форме в кариотипе больного имеется 46 хромосом. Уменьшение числа хромосом происходит чаще всего в результате слияния двух хромосом группы D или хромосом групп D и G. Реже обнаруживаются и другие цитогенетические варианты (изохромосома, мозаицизм и другие транслокации). Следует заметить, что средний возраст матерей, родивших детей с транслокацией хромосом D/D, не превышает 25 лет.
При рождении у детей с синдромом Патау отмечается пренатальная гипоплазия (масса тела не превышает 2,5 кг); беременность осложняется многоводием (встречается до 50\%).
Внешний вид больных с синдромом Патау весьма специфичен. Клинически отмечается резкая умственная отсталость, выраженная микроцефалия, тригоноцефалия, неправильно сформированные и низко расположенные уши, аномалии глазного яблока (микрофтальмия и анофтальм), гипертелоризм, колобома радужки, помутнение хрусталика, одноили двустороннее незаращение губы и нёба, полидактилия, повышенная гибкость суставов, врожденные пороки внутренних органов (кардиоваскулярной и мочевой систем, желудочно-кишечного тракта), часто наблюдаются судороги. Из других клинических симптомов следует отметить гемангиомы на коже
лица и рук, флексорную деформацию пальцев кисти, деформацию стопы, пупочные и пахово-мошоночные грыжи, крипторхизм, глухоту. Глухота у больных с трисомией 13 встречается в 80-85\% случаев. Чаще всего изменения ограничены средним и нижней частью внутреннего уха.
При паталогоанатомическом исследовании выявляются множественные внешние и внутренние уродства практически всех органов и систем. Масса мозга уменьшена, часто отсутствует передний мозг; наблюдаются дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, камеры сердца расширены. Отмечается аномалия почек, мочеточников.
Из всех перечисленных аномалий ведущими, основными признаками синдрома Патау являются расщелина верхней губы и нёба, полидактилия (часто двусторонняя) и глубокие поражения центральной нервной системы; в ряде случаев отмечаются достаточно грубые пороки — циклопия, этмоцефалия, цебоцефалия и др.
На основании клинических, дерматоглифических и паталогоанатомических данных диагноз поставить несложно. Окончательно он подтверждается цитогенетически. Дифференциальную диагностику следует проводить с врожденными пороками развития (синдромы Меккеля, Мора, тригоноцефалия Опица). Следует отметить крайне важное для практического врача обстоятельство — трисомные и транслокационные формы синдрома Патау по клиническим признакам неотличимы друг от друга, поэтому цитогенетическое исследование у больных для дифференциальной диагностики этих форм обязательно. При транслокационном варианте трисомии 13 вероятность повторного рождения аномального потомства высока, а при трисомном варианте она, вероятно, не превышает аналогичных показателей при болезни Дауна (1-2\%).
Прогноз при синдроме Патау неблагоприятен, продолжительность жизни редко превышает 1 год, дети умирают от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью.
Успешных методов лечения нет.
Синдром Эдвардса
Синдром Эдвардса описан в 1960 г. Частота его среди новорожденных колеблется от 1 на 7000 до 1 на 10 000 детей; девочки поражаются в 3 раза чаще, чем мальчики. Так же как и при синдромах Дауна и Патау, имеется четкая зависимость частоты рождаемости
детей с этим синдромом от возраста матери, но эта зависимость менее выражена. Риск родить больного ребенка не превышает 0,8\%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией хромосомы 18 (90\%), в 10\% случаев наблюдается мозаицизм, который встречается значительно чаще у девочек, чем у мальчиков: вероятнее всего, это связано с большей жизнестойкостью женского организма.
Больные дети часто рождаются недоношенными или переношенными, отмечаются слабая активность плода, многоводие. Дети часто рождаются в асфиксии, с низкой массой тела (2200-2400) и резкой гипотрофией. Череп маленький, сбоку сдавлен, затылочная часть вытянута, лоб маленький, уши расположены низко и их форма почти всегда аномальная, глазные щели узкие, наблюдаются гипертелоризм, эпикант, птоз, часты колобомы, микрофтальмия, катаракта, рот маленький, высокое нёбо, иногда с расщелиной. Шея короткая, иногда с крыловидной складкой, короткая грудная клетка, сердечный горб. Характерно расположение пальцев кистей — они согнуты. Второй палец перекрывает третий, остальные искривлены. Типична форма стопы в виде «качалки» (80\%), часто наблюдается косолапость. Постоянны пороки сердца, почек, пищеварительного тракта. У 100\% больных отмечается сниженный интеллект, часто идиотия и имбецильность, реже дебильность. Во всех случаях наблюдается нарушение развития головного мозга.
Дерматоглифическая картина типична: на кончиках пальцев рук преобладают дуги или плоские петли (реже), в результате чего общий гребневой счет чрезвычайно низкий. Часто наблюдается поперечная складка ладони.
Цитогенетически у 80\% больных обнаруживаются трисомия по хромосоме 18, у 10\% — мозаицизм; в остальных случаях имеются другие хромосомные нарушения.
Дифференциальная диагностика очень сложна.
Цитогенетическое исследование должно проводиться во всех случаях для подтверждения диагноза и определения риска рождения будущего потомства.
Клинические проявления при синдроме Эдвардса гораздо тяжелее, чем при синдроме Дауна.
Продолжительность жизни чаще не более 6 мес, лишь 50\% детей доживают до 2-месячного возраста, около 10\% живут 1 год; некоторые дети доживают до 10 лет. Причина смерти: сердечная недостаточность или инфекционные заболевания.
3.6.2. Синдромы частичных анеуплоидий
При всех хромосомных мутациях (делециях, инверсиях, дупликациях, инсерциях, транслокациях) возникают различные хромосомные аномалии. Большая часть частичных анеуплоидий (частота их составляет 4\% обследованных беременностей) не повторяют фенотип полных трисомий и моносомий. Их можно отнести к самостоятельным нозологическим формам. Частичная трисомия, частичная моносомия или их сочетание обычно вызывают нарушение интеллекта, скелетные аномалии и пороки внутренних и наружных органов и систем. Но не все хромосомные мутации приводят к хромосомным заболеваниям. Имеется часть людей, которые являются носителями сбалансированных транслокаций и которые внешне практически здоровы. Тем не менее среди них отмечается пониженная фертильность, спонтанные аборты, рождение потомства с различными аномалиями.
Синдром Вольфа-Хиршхорн
Синдром впервые был описан в 1965 г. Цитогенетически он обусловлен частичной утратой короткого плеча хромосомы 4 (около 80\% всех аномалий), причем критическим районом является 4р16 (теряется половина короткого плеча).
Частота встречаемости в популяции: 1 случай на 100 000; соотношение полов 1:1. Средняя масса тела при рождении низкая — не более 2000 гр. Постнатальное развитие очень медленное. Все больные имеют глубокую умственную отсталость. У больных детей наблюдаются микроцефалия, асимметричный череп, гипертелоризм, эпикант, косо расположенные глазные щели, птоз, нистагм, колобома радужки. Отмечается небольшой рот с опущенными углами, расщелины верхней губы и/или нёба, гемангиомы кожи небольших размеров в области лица. Ушные раковины крупные, низко расположенные, нередко оттопыренные, шея короткая и тонкая, туловище вытянутое, конечности тонкие, с ямками на локтях и коленях, пальцы длинные, тонкие с заостренными концами и узкими выпуклыми ногтями. Из внутренних органов чаще всего поражаются сердце и почки, у мальчиков наблюдаются гипоспадия и крипторхизм.
Продолжительность жизни у детей с синдромом 4р- резко снижена; большинство из них не доживают до 1 года.
Для уточнения диагноза больного и определения риска будущего потомства в обязательном порядке показано цитогенетическое обследование.
3.6.3. Синдром «кошачьего крика»
Синдром «кошачьего крика» впервые описал Дж. Лежен с соавторами в 1963 г. у 3 детей с множественными аномалиями, глубокой умственной отсталостью и характерным плачем, который напоминал кошачий крик. Цитогенетически у всех больных обнаруживается укорочение приблизительно на треть и более короткого плеча одного из гомологов 5-й хромосомы. В коротком плече находится участок (15,1-15,2), который непосредственно вызывает развитие этого синдрома. Кроме обычной делеции, хромосомная перестройка может быть представлена другими вариантами (кольцевая хромосома, транслокация, мозаицизм по делеции). Около 85\% всех случаев синдрома «кошачьего крика» являются спорадическими, 15\% наследуются от фенотипически нормальных родителей — носителей сбалансированных перестроек. Этот синдром встречается гораздо чаще других синдромов, связанных с делециями аутосом; частота его примерно — 1 на 45 тыс.
Клинически синдром «кошачьего крика» очень полиморфен. Корреляцию между величиной делеции хромосомного материала и клиническими симптомами установить весьма трудно. Без своеобразного крика у больного надежный диагноз до цитогенетического исследования установить невозможно, так как большинство клинических симптомов этой болезни встречается и при других хромосомных аномалиях. В типичных случаях у детей с синдромом «кошачьего крика» клинически отмечают круглое лицо с гипертелоризмом, антимонголоидные глазные щели, косоглазие, эпикант, уменьшенный подбородок, плоскую спинку носа, деформированные и низко расположенные уши, короткую шею, нижнюю синдактилию, укороченные пальцы, клинодактилию, врожденные пороки сердца и половых органов, аномалии почек, атрофию зрительного нерва. С возрастом некоторые клинические признаки постепенно исчезают и среди них «кошачий крик», лунообразное лицо, мышечная гипотония. В то же время нарастают отставание умственного и физического развития, косоглазие, микроцефалия.
При паталогоанатомическом исследовании находят микрогирию и гипоплазию мозжечка, уменьшенный мозг, расширенные желудочки мозга, гипоплазию лобных долей, аринэнцефалию, различные пороки сердца, аномалии почек, крипторхизм, экзофтальм, гемангиомы.
Продолжительность жизни больных с данным синдромом зависит от тяжести врожденных пороков развития; большинство из них
умирает рано, некоторые доживают до 10-летнего возраста и более (около 14\%).
Лечения нет (паллиативная терапия).
Во всех случаях для уточнения диагноза у больного и расчета риска прогноза потомства в семье показано цитогенетическое обследование, так как среди некоторых семей наблюдаются носители сбалансированных транслокаций.
В клинической практике встречаются и другие частичные анеуплоидии (трисомии, моносомии): 9р+;1q+;18р-; 18q-; 21q-; 22q-; делеции коротких плеч акроцентрических хромосом (13-15; 21-22) практически не имеют каких-либо клинических проявлений. Более подробную информацию об этих и других хромосомных аномалиях можно узнать из монографии С.Г. Ворсановой и др. (2006).
3.6.4. Аномалии половых хромосом
Аномалии половых хромосом у человека представлены различными типами трисомий и моносомий. Оба типа аномалий возникают при слиянии двух видов гамет — нормальной и патологической (с лишней половой хромосомой или без нее). Причиной таких аномалий является нерасхождение хромосом в мейозе или митозе во время первых делений зиготы. Суммарная частота хромосомных аномалий по половым хромосомам составляет от 1,5 до 2,5 на 1000 рождений, большая часть которых составляют полисомии ХХХ, ХХУ и ХУУ.
Характерной особенностью гоносомных аномалий является мозаицизм, т.е. существование в организме клеток с различным числом половых хромосом. Всевозможные сочетания различных клонов клеток (нормальных и аномальных) обусловливают разную клиническую симптоматику у больных с одним и тем же синдромом. Мозаичные формы составляют примерно 25\%. Мозаицизм может возникать не только за счет увеличения или уменьшения количества половых хромосом в кариотипе, но и за счет характера комбинации нормальных и патологических клонов хромосомных аномалов. Помимо числовых нарушений, в системе половых хромосом встречаются и структурные перестройки в виде кольцевых хромосом и делеций, которые в большинстве своем обусловливают неправильное формирование наружных и внутренних половых органов. Как правило, численные нарушения в системе половых хромосом (трисомии и моносомии) не вызывают таких тяжелых последствий, как аутосомные аномалии.
У женщин наиболее часто встречаются аномалии половых хромосом, проявляющиеся синдромами Шерешевского-Тернера (ХО) и трипло-Х (ХХХ), а у мужчин — синдромами Клайнфельтера (ХХУ) и двойной У-хромосомы (ХУУ).
Синдром Шерешевского-Тернера
Впервые клиническую картину данного синдрома описал Н.А. Шерешевский в 1925 г. Классическое описание принадлежит Х.Х. Тернеру (1938). Цитогенетическую природу заболевания открыл С.Е. Форд в 1959 г., обнаружив кариотип 45, ХО.
Это единственная форма моносомии, обнаруженная у человека. Частота встречаемости синдрома ХО по разным источникам колеблется от 1 на 1000 до 1 на 7000 и более. Такое разночтение частоты встречаемости данного синдрома может быть объяснено не только присутствием в кариотипе мозаичных вариантов, но и тем, что при различных структурных перестройках Х-хромосомы (изохромосомы, делеции короткого и длинного плеча, кольцевые хромосомы, Х-транслокации) наблюдается одна и та же клиническая картина. По последним уточненным данным, моносомия по Х-хромосоме встречается с частотой от 0,1 до 0,4 на 1000. Синдром ШерешевскогоТернера обнаруживается приблизительно при 1\% всех зачатий, среди спонтанных абортусов его находят в 19\% случаев; 95\% зигот с хромосомным набором погибает внутриутробно.
Кариотип 45, ХО характеризуется большой цитогенетической и клинической вариабельностью. Приблизительно у 60\% больных в кариотипе содержится только одна Х-хромосома, в остальных случаях наблюдаются различные типы структурных и числовых нарушений Х-хромосомы. В 80-85\% случаев единственная Х-хромосома имеет материнское происхождение и лишь в 15-20\% — отцовское.
Клинические симптомы заболевания проявляются с первых дней жизни. Масса тела детей при рождении снижена, отмечается лимфатический отек верхних и нижних конечностей, низкий рост волос на шее. Отек стоп и голеней может держаться от 2 до 3 лет. В течение 1-го года жизни ребенок постепенно отстает в росте, особенно заметно замедление роста в 9-10 лет. В дальнейшем для таких больных низкий рост является одним из самых характерных признаков; у взрослых он не превышает 140-145 см.
Для больных с синдромом Шерешевского-Тернера характерны кожные крыловидные складки на короткой шее (до 60\%), широкая
грудная клетка (60\%), Х-образное искривление голеней (56\%). При полной форме синдрома Шерешевского-Тернера наблюдаются половой инфантилизм, первичная аменорея и бесплодие (90\%), внешние и внутренние половы органы недоразвиты, отсутствуют матка и фаллопиевые трубы; наблюдается недоразвитие вторичных половых признаков, связанное с недостатком эстрогенов, которые приводят к недоразвитию молочных желез и скудному оволосению на лобке и в подмышечных впадинах. Поражаются сердечно-сосудистая, мочеполовая, скелетная и кожные системы. При дерматоглифическом обследовании отмечаются дистально расположенный осевой трирадиус, поперечная ладонная складка, увеличение частоты узоров в области гипотенара и высокий гребневой счет. Интеллектуальное развитие нормальное или близкое к норме.
При патологоанатомическом исследовании вместо гонад у таких больных находят недифференцированный тяж, не содержащий фолликулов и секреторных клеток. В 60\% случаев встречаются аномалии мочевой системы, чаще подковообразная почка, удвоение почек и мочевыводящих путей; реже описывают врожденные аномалии
сердца (20\%).
Предварительный диагноз синдрома Шерешевского-Тернера основан на характерной клинической картине и исследовании полового хроматина, окончательный — на результатах цитогенетического анализа и применении высокоразрешающих молекулярно-цитогенетических методов. Последние методы необходимо применять в случаях определения происхождения маркерных хромосом (минихромосомы) и низкого содержания мозаичных клеток в кариотипе
(до 20\%).
Дифференциальную диагностику проводят с синдромом БоневиУльриха — аутосомно-доминантной болезнью, при которой у некоторых больных сохраняется генеративная функция, наблюдается передача патологического гена или генов из поколения в поколение и отсутствует характерная цитогенетическая картина (ХО). Кроме того, синдром ХО необходимо отличать от синдрома Нунан, смешанной дисгенезии гонад, чистой дисгенезии гонад 46, ХХ и чистой дисгенезии гонад 46, ХУ
Лечение в основном симптоматическое и обычно направлено на коррекцию вторичных половых признаков. Лечебные мероприятия проводят обычно эндокринологи (эстрогены, гормон роста), пластические хирурги (удаление крыловидных складок), психотерапевты;
при стертых мозаичных формах синдрома показана гормональная заместительная терапия.
Синдром трипло-Х
Впервые синдром трисомии по Х-хромосоме был описан П. Джекобс и соавторами в 1959 г.
Они обнаружили в ядрах эпителия слизистой оболочки щеки больной два тельца полового хроматина. В среднем женщины с кариотипом ХХХ встречаются с частотой 1-1,4 на 1000 родившихся девочек. Кроме обычного трисомного варианта 47, ХХХ у женщин описаны полисомии по Х-хромосоме с кариотипами 48, ХХХХ и 49,
ХХХХХ.
Клиническая картина этого заболевания чрезвычайно разнообразна. Психиатр, эндокринолог и гинеколог могут встретиться как с отчетливыми клиническими проявлениями этого синдрома, так и со стертыми формами. Всем больным свойственно только присутствие в кариотипе трех хромосом Х. Около 30\% таких больных сохраняют генеративную функцию и имеют нормальных детей.
Клинически больные с трипло-Х имеют недоразвитые яичники, гипоплазию матки, нерегулярный менструальный цикл; у них рано наступает вторичная аменорея или бывает преждевременный климакс. У многих больных обнаруживаются неспецифические соматические дизморфии различной выраженности; грубых аномалий развития наружных половых органов не обнаружено. Довольно часто у женщин с ХХХ-хромосомным комплексом отмечается незначительное снижение интеллекта в стадии дебильности. Доказано, что среди них в несколько раз чаще можно встретить лиц с психопатическими чертами и наклонностью к расстройствам шизофреноподобного круга. По данным Ю.И. Филлипова (1971), у взрослых больных с синдромом трипло-Х шизофрения протекает неблагоприятно с выраженными изменениями личности; они склонны к проявлению эпилепсии, особенно в детском возрасте. У таких больных частота трипло-Х в несколько раз выше популяционных показателей. На цитогенетическое исследование больные чаще всего попадают из психиатрических лечебниц и домов инвалидов для детей, которые страдают умственной отсталостью.
Многие исследователи отмечают своеобразную особенность: с увеличением числа Х- хромосом в кариотипе до 4, 5 и более клинические проявления синдрома усиливаются. Больные, имеющие 4,
5 или более Х-хромосом, умственно более отсталые и, как правило, из-за эндокринного дисбаланса у них резко нарушается генеративная функция.
Предварительный диагноз синдрома трипло-Х основан на исследовании полового хроматина. Этот метод позволяет различать больных с аномальным комплексом Х-хромосом и первичной эндокринной патологией. Окончательный диагноз устанавливается по результатам кариологического исследования.
Больные с трипло-Х могут иметь потомство.
Лечение в основном симптоматическое и направлено на коррекцию эндокринного дисбаланса, в первую очередь на устранение нарушений функции яичников.
Синдром Клайнфельтера
Клинически синдром Клайнфельтера описан в 1942 г., а цитогенетически — в 1959 г. Генетической особенностью этого синдрома является разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетания (мозаицизма). Обнаружено несколько типов полисомии по хромосомам Х и У у лиц мужского пола: 47, ХХУ; 48, ХХХУ; 49, ХХХХУ; 47, ХУУ; 48, ХУУУ; 48, ХХУУ; 49, ХХХУУ. Наиболее распространен полисомный по хромосоме Х синдром Клайнфельтера (ХХУ). Общая частота его в популяции 1,2 случая на 1000 новорожденных. Примерно у 10\% больных с синдромом Клайфельтера наблюдается мозаицизм 46, ХУ/47, ХХУ. Считают, что добавочная Х-хромосома в 60\% случаев наследуется от матери.
Общеизвестно, что с увеличением числа половых хромосом в кариотипе больных в большей степени проявляется задержка умственного развития (встречается примерно у 25\% больных) и возникает ряд нетяжелых пороков и микроаномалий (пороки сердца, сколиоз, катаракта, изменение дерматоглифических рисунков и т.д.). По сравнению с аутосомными аномалиями нарушения в системе половых хромосом слабо влияют на фенотип. Это связано, вероятнее всего, с тем, что в организме больного активна одна лишь Х-хромосома (остальные инактивированы); псевдоаутосомный участок Х-хромосомы значительно короче любой из аутосом и к тому же число генов в У-хромосоме невелико.
Основные клинические проявления, как правило, у таких больных проявляются в пре- и пубертатном периоде. В период новорожденности они не особенно отличаются от своих сверстников: иногда
выявляется незначительная задержка психомоторного развития и гипоплазия яичек.
Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм и гинекомастия (50\%), нарушенный сперматогенез и в результате этого бесплодие, уменьшенные яички, повышенное выделение женских половых гормонов, склонность к ожирению, скудное оволосение в подмышечных впадинах и на лобке.
Как уже указывалось, лишняя Х-хромосома обусловливает разнообразные нарушения психики. Больные с этим синдромом очень внушаемы, вялы, апатичны, у них часто отмечается умственная отсталость (обычно дебильность). В период полового созревания повышается титр гонадотропинов в моче; при электроэнцефалографическом исследовании у некоторых больных отмечают эпиактивность и различные аномалии биоэлектрической активности мозга. При патологоанатомическом и гистологическом исследовании в яичках обнаруживают гипоплазию, более или менее выраженный гиалиноз и склерозирующую дегенерацию семенных канальцев; в гипофизе находят недостаток хромофобных и избыток ацидофильных клеток.
Диагностировать синдром Клайнфельтера, особенно у взрослых лиц, нетрудно. Своеобразное сочетание высокого роста, строения скелета по женскому типу, гинекомастии, ожирения и снижения интеллекта позволяет даже без исследования полового хроматина предполагать синдром Клайфельтера. При определении в соскобе слизистой оболочки щеки тельца полового хроматина и тем более при кариотипировании лишней Х-хромосомы диагноз этой болезни не вызывает никаких сомнений.
Из сопутствующих заболеваний у больных с синдромом Клайнфельтера могут быть рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, хронические обструктивные заболевания легких.
Повторный риск рождения для синдрома Клайфельтера не превышает общепопуляционные показатели и составляет 1 случай на 2000 новорожденных.
Специфического лечения нет; при симптоматической терапии применяют гормональные препараты (прогестерон, эстрадиола пропионат, тестостерона пропионат и др.), которые направлены на коррекцию вторичных половых признаков. Однако пациенты даже
после терапии остаются бесплодными. Психотерапия направлена на социальную адаптацию таких больных в обществе.
Синдром ХУУ
Своеобразной разновидностью синдрома Клайфельтера является полисомный по У-хромосоме синдром 47, ХУУ, который впервые был описан в 1962 г. у фенотипически нормального мужчины. Данная хромосомная аномалия встречается у мужчин с частотой 1 случай на 1000 новорожденных.
Клинически синдром ХУУ в общих чертах напоминает синдром Клайфельтера. Однако у мужчин с хромосомным комплексом ХУУ рост гораздо выше — в среднем более 180-185 см; пубертатное ускорение роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно. Как правило, у большинства индивидов с полисомией по У-хромосоме интеллект сохранен, но умственное развитие соответствует низкой или средней норме; некоторые из этих лиц отличаются агрессивностью и антисоциальным поведением. Большинство больных с ХУУ синдромом выявляются в специализированных учреждениях (психиатрических лечебницах, лечебно-профилактических учреждениях для содержания особо опасных лиц и в тюрьмах). Какихлибо специфических соматических нарушений у большинства таких людей нет, поэтому они часто не попадают в поле зрения врачей. Как и при синдроме Клайнфельтера, у больных с ХУУ синдромом наблюдаются бесплодие, эндокринный дисбаланс, гипогенитализм и азоспермия. При гистологическом исследовании выявляются уменьшение герминативных клеток семенных канальцев, гиалинизация и утолщение базальных мембран.
Радикального лечения нет.
3.6.5. Микроцитогенетические синдромы
В связи с развитием и внедрением в клиническую цитогенетику высокоразрешающих молекулярно-генетических и молекулярноцитогенетических методов диагностики хромосомных болезней за последнее время удалось выделить особую группу синдромов, обусловленных микроперестройками некоторых хромосом. Разработка и внедрение высокоразрешающих методов в цитогенетику человека не в последнюю очередь были связаны с тем, что возникли затруднения при диагностике хромосомных аномалий, вызванных микро-
перестройками, которые невозможно было обнаружить с помощью классических рутинных методов окраски хромосом. Достаточно часто такие микроделеции и микродупликации хромосом, вызывающие умственную отсталость и врожденные пороки развития, относились к менделирующим точечным мутациям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу. По материалам пре- и постнатальной цитогенетической диагностики, частота встречаемости аномальных минихромосом в кариотипе человека колеблется от 1 до 2 случаев на 1000. С помощью молекулярно-цитогенетических методов наконец-то удалось установить истинные причины группы заболеваний с нетрадиционным типом наследования. Частота их встречаемости колеблется от 1:50 000 до 1:100 000 новорожденных.
В основе болезней с нетрадиционным типом наследования могут лежать феномены однородительской дисомии и геномного импринтинга. Следует напомнить, что под явлением однородительской дисомии понимается наличие двух гомологичных хромосом (или хромосомных сегментов) одного из родителей (матери или отца); под геномным импринтингом подразумевают различную экспрессию аллелей в зависимости от их родительского происхождения. Различная активность отцовских или материнских генных локусов может оказывать свое влияние на степень развития плаценты, вес плода, развитие и функционирование других органов и систем. В настоящее время для некоторых хромосом (7, 11, 15) геномный импринтинг твердо установлен для других (2, 3, 6, 14 и 20) предполагается. Геномный импринтинг и однородительская диссомия обусловливают ряд заболеваний человека. К таким заболеваниям относятся синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Лангера-Гидеона, Видемана-Беквита и др.
Клиническая картина этих заболеваний очень вариабельна. Это может зависеть от протяженности хромосомной микроаномалии, качественного состава вовлеченных генов, от материнского или отцовского происхождения перестройки и т.д. Анализ возникновения микроперестройки и причастность ее к той или иной хромосоме играет очень важную роль при планировании деторождения в семье. Возникать такие аномалии могут на любом этапе гаметогенеза, в том числе и после завершения половой клеткой обоих мейотических делений. Другой причиной возникновения частичных анеуплоидий могут стать родительские сбалансированные перестройки (инверсии, транслокации).
Синдром Прадера-Вилли
Впервые синдром Прадера-Вилли был описан в 1956 г. Причиной возникновения этого синдрома является потеря функции хромосомных участков, расположенных в проксимальной части длинного плеча хромосомы 15 (15q11-13). Делеция имеет отцовское происхождение и наблюдается у 70\% больных, у 5\% заболевание связано с перестройкой хромосомы 15. В большинство случаев заболевание возникает de novo, в 25\% случаев синдром возникает в результате однородительской дисомии. У некоторых больных хромосомную аномалию не удается идентифицировать, но у них наблюдается характерная клиническая картина синдрома Прадера-Вилли.
Основными клиническими признаками являются отставание умственного развития, неадекватное поведение, задержка физического развития, низкорослость, гипотония. Одни клинические признаки при этом заболевании можно наблюдать до 3-летнего возраста (мышечная гипотония, малый вес и трудности вскармливания), другие начинают преобладать после 6-месячного возраста (ожирение, усиление аппетита, нарастание умственной отсталости, отставание в росте). Наряду с диспластическими признаками (опущенные углы рта, высокое нёбо, гипертелоризм, эпикант, маленькие стопы и кисти, миндалевидный разрез глаз, аномалии дерматоглифика), выявляются гипогонадизм, обусловленный низким уровнем половых гормонов, гипопигментация (у 75\% больных). Следует отметить, что синдром Прадера-Вилли характеризуется широким клиническим полиморфизмом, поэтому необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромами Коэна, Опица-Фриаса, Барде-Бидля.
Продолжительность жизни составляет 25-30 лет.
Диагностика заболевания осуществляется с помощью ДНК-анализа или методом FISH. Риск для сибсов пробанда — около 1\%.
Синдром Ангельмана
Если для возникновения синдрома Прадера-Вилли основной причиной являлась делеция проксимальной части длинного плеча хромосомы 15 отцовского происхождения, то аналогичная потеря той же части длинного плеча хромосомы 15, но только материнского происхождения обусловливает развитие другой патологии — синдрома Ангельмана. При этом заболевании развивается совсем другая клиническая картина. Для синдрома Ангельмана характерно: выраженная олигофрения, задержка речи, гиперактивное поведение,
судороги, большая нижняя челюсть, макростомия, гипопигментация (у 40\% больных). Они поздно начинают ходить, для них характерна походка с широко расставленными ногами, локтевые суставы согнуты; отмечается насильственный немотивированный смех, имеются выраженные расстройства координации движений.
Дифференциальную диагностику следует проводить с синдромами Петерса-Пласа, Ретта и с тригоноцефалией Опица.
Частота синдрома в популяции составляет 1:20 000.
Примерно 20-30\% больных не имеют делеции проксимальной части длинного плеча хромосомы 15; у незначительного числа больных причиной является однородительская дисомия. Диагностика синдрома осуществляется теми же методами, что и при синдроме Прадера-Вилли, т.е. проводится ДНК-анализ и метод FISH. С помощью них можно установить этиологию около 90\% случаев заболевания. Риск для сибсов пробанда не известен.
Синдром Видемана-Беквита
Не менее интересным и познавательным в плане феномена геномного импринтинга является терминальный район другой хромосомы — район короткого плеча хромосомы 11, структурные и функциональные аномалии которого обусловливают широко распространенный синдром Видемана-Беквита, нефробластому, некоторые опухоли детского возраста.
Синдром Видемана-Беквита достаточно распространенное заболевание, встречающееся с частотой 1:10 000 — 1:12 000 новорожденных.
Характерными клиническими признаками этого синдрома являются: гигантизм, пупочная грыжа, макроглоссия, гипоплазия верхней челюсти, прогнатизм, долихоцефалия и другие диспластические стигмы; при рождении отмечается гипогликемия; у больных отмечается повышенная предрасположенность к возникновению опухолей.
Первоначально предпологалось, что синдром Видемана-Беквита наследуется по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу наследования. Не исключалась возможность и мультифакториального наследования. Но в настоящее время принято считать, что синдром наследуется аутосомно-доминантно с неполной пенетратностью и вариабельной экспрессивностью, причем при наследовании большую роль играет феномен геномного импринтинга (в некоторых семьях клинические проявления отмечаются в 15\%). Интерес же
цитогенетиков был связан с тем, что при синдроме Видемана-Беквита с помощью высокоразрешающих молекулярных методов удалось установить частичную трисомию дистального участка короткого плеча 11-й хромосомы отцовского происхождения. Кроме того, в 20\% случаев причиной синдрома Видемана-Беквита является однородительская дисомия, а также в некоторых семьях описаны сбалансированные транслокации между 11-й и 22-й хромосомами, которые вызывают аналогичный синдром. В общей сложности структурные аномалии короткого плеча 11-й хромосомы встречаются в 2\% и могут быть унаследованы как от матери, так и от отца.
При определении риска у потомства в семьях с синдромом Видемана-Беквита необходимо проводить тщательное молекулярно-генетическое и молекулярно-цитогенетическое обследование.