Хромосомные аномалии возникают в результате того, что изменения количества или качества генетической информации в сторону ее избытка или недостатка нарушает функционирование нормальной генетической программы онтогенеза (индивидуального развития организма). Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней зависит от вида аномалий и вовлеченных хромосом. Хромосомные синдромы обычно характеризуются множественными пороками развития независимо от типа хромосомной аберрации. Многочисленные исследования разнообразных типов повреждения хромосом и вызываемые ими отклонения развития позволяют сделать вывод о том, что в патогенезе хромосомных болезней основное место занимает нарушение физического (соматического) и психического развития.
Общим для всех форм хромосомных аномалий является множественность поражения различных систем и органов. Нарушения развития могут наблюдаться в широких диапазонах — от гибели и элиминации зигот на первых стадиях дробления до нарушений, совместимых с постнатальным существованием. Тщательное клинико-цитогенетическое изучение хромосомных аномалий позволяет выделить ряд признаков, которые в различных сочетаниях и с разной степенью выраженности встречаются у всех пораженных индивидуумов. К таким признакам относят умственную отсталость, пре- и постнатальную задержку развития, аномалии многих органных систем, особенно челюстно-лицевой области, скелета, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. В частности, отмечаются краниофациальная дисплазия, ненормальные форма и расположение ушных раковин, гипертелоризм, эпикант, готическое нёбо, аномалии строения глазных щелей и яблок, специфическое изменение кожного рисунка на ладонях и подошвах, аномалия строения и расположения пальцев нижних и верхних конечностей и др.
Все диагностические признаки, встречающиеся при хромосомных болезнях, можно условно разделить на три группы.
К первой группе можно отнести комплекс признаков, позволяющих лишь заподозрить хромосомную аномалию. Это общие признаки (некоторые из них перечислены выше): физическое недоразвитие, ряд дизморфий мозгового и лицевого черепа, косолапость, клинодактилия мизинцев, некоторые пороки развития внутренних органов (сердца, почек, легких).
Ко второй группе относят признаки, встречающиеся в основном при определенных хромосомных болезнях. Их сочетание позволяет в большинстве случаев диагностировать хромосомную аномалию. Среди характерных, наиболее часто встречающихся признаков при трисомии хромосомы 13 следует назвать глубокую задержку умственного и физического развития (100\%), гипертелоризм (90\%), низко расположенные уродливые уши (90\%). При трисомии хромосомы 18 следует отметить долихоцефалию (90\%), тяжелую задержку психомоторного и физического развития (100\%), затруднения при глотании, проблемы с кормлением (100\%), микрогнатию и короткую грудину (90\%).
К третьей группе относят признаки, характерные только для одной хромосомной аномалии, например «кошачий крик» при синдроме 5р-, алопеция при синдроме 18р.
При изучении корреляции фенотипа с кариотипом было сделано важное заключение о том, что чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе они проявляются. Поэтому аномалии по крупным хромосомам встречаются очень редко. Кроме того, нехватка генетического материала сказывается на организме тяжелее, чем его избыток, и поэтому полные моносомии (особенно у живорожденных детей) встречаются гораздо реже, чем полные трисомии. Тяжесть клинической картины зависит не только от размера хромосомы, вовлекаемой в патологический процесс, большое значение имеет и ее качественный состав. Например, полные трисомии у живорожденных чаще всего обнаруживаются по аутосомам 13, 18, 21. Это связано с тем, что данные хромосомы содержат больше гетерохроматина, чем эухроматина. Основу последнего составляют активные районы, содержащие гены, которые контролируют развитие признаков организма. И, естественно, скорее погибнет та клетка, в которой имеется нехватка генов, определяющих продукцию таких белков, которые
участвуют в ключевых биохимических реакциях, обеспечивающих жизнеспособность клетки.
Для хромосомных нарушений характерны увеличение частоты гибели плодов и снижение жизнеспособности живорожденных. Однако при некоторых хромосомных аномалиях возможно выживание до взрослого состояния. В первую очередь это относится к группе синдромов, связанных с патологией в системе половых хромосом. Общее нарушение генного баланса, вызванное аномалиями в системе половых хромосом, гораздо менее фатально для развития организма, чем это имеет место при аутосомных аберрациях, поэтому наличие гоносомных нарушений в кариотипе человека совместимо не только с рождением, но и с нормальной жизнеспособностью и даже иногда с нормальным фенотипом.
Многочисленные исследования, проведенные в больших популяциях новорожденных и здоровых взрослых, а также в различных контингентах умственно отсталых лиц, позволили установить, что аномалии по половым хромосомам среди умственно отсталых людей встречаются в 4-5 раз чаще, чем у новорожденных.
Установлено, что 17-25\% мужчин с синдромом Клайнфельтера имеют сниженный интеллект. Лишняя хромосома Х у женщин, вероятно, проявляется в еще большем снижении интеллекта, чем у мужчин.
Отмечена прямая корреляция между числом лишних Х хромосом и степенью умственной отсталости. Если наличие одной лишней хромосомы Х не всегда сопровождается олигофренией (синдромы ХХУ, ХХХ), то наличие лишних двух Х хромосом уже всегда дает картину умственной отсталости (средние значения IQ у больных с кариотипом 48, ХХХУ 52,5, а с кариотипом 49, ХХХХУ — 35,2). Синдром Шерешевского-Тернера более редок среди умственно отсталых женщин.
Причины умственной отсталости при ауто- и гоносомных абберациях, очевидно, заключаются в грубых нарушениях генного баланса и вытекающих отсюда нарушениях множества ферментных функций.
Как уже указывалось выше, клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений. Почему это происходит, остается неясным: ведущую роль играют то ли генотипические факторы, то ли факторы внешней среды. Например, нет ответа на вопрос,
почему только 2/3 случаев трисомии по хромосоме 21 элиминируется во внутриутробном периоде (примерно такая же картина наблюдается при моносомии ХО).
В формировании клинических (фенотипических) проявлений хромосомных аномалий участвуют многие факторы. Среди них в первую очередь следует отметить:
— генотип организма;
— генный состав индивидуальной хромосомы, вовлекаемой в хромосомную аберрацию;
— тип аберрации и размер недостающего или избыточного хромосомного материала;
— степень мозаичности организма по аберрантным клеткам.
— тяжесть клинических проявлений зависит от соотношения нормальных и аномальных клеточных клонов;
— факторы внешней среды;
— онтогенетическую стадию развития организма.
Исходя из приведенных данных следует сделать вывод о том, что в патогенезе хромосомных аномалий еще много неясного, поскольку пока нет общей четкой схемы развития сложных патологических процессов, каковыми являются хромосомные болезни.