В настоящее время в большинстве случаев врачу приходится сталкиваться с уже известными моногенными заболеваниями, клинические особенности и тип наследования которых указаны во многих медицинских справочниках. Хотя на практике врачу гораздо чаще приходиться иметь дело с малыми семьями, он должен уметь ориентировочно определять тип наследования генных заболеваний, так как в ряде случаев от этого зависит, правильно ли будет поставлен диагноз. Например, гомоцистинурия и синдром Марфана (подробнее о нем будет сказано ниже) имеют много общих клинических проявлений, а наследуются по-разному. Синдром Марфана — аутосомно-доминантно, а гомоцистинурия — аутосомно-рецессивно.
Рассмотрим основные типы передачи моногенных заболеваний: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с Х-хромосомой.
2.10.1. Аутосомно-доминантный тип наследования
В связи с тем, что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся в типу Аа и аа, где А — доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а — рецессивный ген.
Родословная имеет следующие характерные признаки.
1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.
2. Заболевание передается из поколения в поколение. Больные встречаются в каждом поколении.
3. У здоровых родителей дети будут здоровы.
4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме.
5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50\%.
6. От двух больных родителей могут рождаться гомозиготы с более тяжелой формой заболевания, чем у гетерозигот.
7. Число спорадических случаев, вызванных новыми мутациями, зависит от тяжести поражения органов репродукции.
При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдается неполная пенетрантность гена.
Пенетрантность — вероятность проявления гена, выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе всех его носителей, его пенетрантность равна 100\%. Если среди носителей патологического доминантного гена болеет только половина, пенетрантность равна 50\%, если четверть — 25\%.
Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились больные соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.
Доминантные гены обладают и различной экспрессивностью. Понятие «экспрессивности» аналогично понятию «тяжести заболевания». При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой — развивается тяжелая форма заболевания. Иногда при тщательном исследовании всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантного заболевания, и он правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые формы заболевания с типичной для синдрома триадой симптомов:
а) поражение костной системы: сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, высокий рост;
б) нарушение зрения: двусторонний вывих хрусталика;
в) патология со стороны сердечно-сосудистой системы: аневризма аорты.
Существуют и стертые клинические формы заболевания, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия, расширение аорты).
2.10.2. Аутосомно-рецессивный тип наследования
Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии, поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации.
Аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты.
1. У здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков — это брак между гетерозигтными носителями (Аа х Аа), когда оба родителя здоровы, но у них могут рождаться дети с гомозиготным генотипом.
2. У больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака, обычно — АА х аа) все дети будут здоровы.
3. Болеют в основном сибсы (братья, сестры), а не родители — дети, как при доминантном типе наследования.
4. Отмечается более высокий процент кровнородственных браков.
5. Все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями патологического гена.
6. Одинаково часто болеют мужчины и женщины.
7. У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3. Вероятность рождения больного ребенка равна 25\% для каждого последующего ребенка.
Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо к семьям с большим количеством детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Частота возникновения аутосомно-рецессивного заболевания находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Обычно повышается частота рецессивных наследственных заболеваний в изолятах и популяциях, где существует высокий процент кровнородственных браков.
Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т.е. у родственников I степени родства, равна 50\% (1/2), можно составить схему общности генов у родственников разных степеней.
Таблица 2.1.
|
Степень родства |
Показатель общности генов |
|
Монозиготные близнецы |
100\% |
|
I степень родства (родители-дети, сибсы) |
50\% (1/2) |
|
II степень родства (дядя, тетя-племянники, дедушка, бабушка-внуки) |
25\% (1/4) |
|
III степень родства (двоюродные сибсы) |
12,5\% (1/8) |
|
IV степень родства (троюродные сибсы) |
3,125\% (1/32) |
Таким образом, вероятность рождения больного ребенка в семьях с кровнородственным браком, отягощенных рецессивным геном, значительно выше, чем в неродственных браках, так как концентрация гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем реже распространен рецессивный ген, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей из кровнородственных браков. Об отрицательном влиянии родственных браков свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей в них в 4 раза выше, чем в семьях неродственных браков, и составляет
16\%.
Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В такой ситуации появление больного ребенка может быть или результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или произойти в браке гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для определения риска рождения других больных детей, необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время для многих рецессивных заболеваний разработаны тесты, которые позволяют выявить тонкие фенотипические различия гетерозиготных носителей и здоровых лиц.
2.10.3. Х-сцепленный тип наследования
Гены, локализованные в Х-хромосоме, так же как и при аутосомном наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью Х-сцепленного наследования является отсутствие
передачи соответствующего гена отца сыну, так как мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну Х-хромосому), передают свою Х-хромосому только дочерям.
Если в Х-хромосоме локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки.
1. Если болен отец, то все дочери будут больны, а все сыновья здоровы.
2. Больные дети появляются только в том случае, если болен один из родителей.
3. У здоровых родителей все дети будут здоровы.
4. Заболевание прослеживается в каждом поколении.
5. Если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50\%, независимо от пола.
6. Болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин.
При локализации в Х-хромосоме рецессивного гена тип наследования называется Х-сцепленным рецессивным. Женщины почти всегда фенотипически здоровы (носители), т.е. гетерозиготы. Тяжесть болезни зависит от степени поражения репродуктивной системы. Для этого типа наследования характерно следующее:
1. Заболеванием поражаются преимущественно лица мужского пола.
2. Заболевание наблюдается у мужских родственников пробанда по материнской линии.
3. Сын никогда не наследует заболевание отца.
4. Если пробанд — больная женщина, ее отец обязательно болен, а также поражены все ее сыновья.
5. В браке между больными мужчинами и здоровыми гомозиготными женщинами все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья.
6. В браке больного мужчины и женщины-носительницы дочери: 50\% — больные, 50\% — носительницы; сыновья: 50\% — больные, 50\% — здоровые.
7. В браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность рождения больного ребенка составит: 50\% — для мальчиков и 0\% — для девочек.
8. Сестры-носительницы имеют 50\% больных сыновей и 50\% дочерей-носительниц.
2.10.4. Y-сцепленный тип наследования
Признак передается по мужской линии. Доказано, что в Y-хро- мосоме имеются гены, отвечающие за оволосение ушной раковины, сперматогенез (азооспермия), интенсивность роста тела, конечностей, зубов.