ВАРИАНТЫ И ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕНОВ И ПРИЗНАКОВ

В настоящее время выделяют три варианта наследования генов и признаков: моногенный и полигенный при традиционном (классическом) наследовании и вариант неклассического или нетрадиционного наследования.

Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности. Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.

Полигенное наследование основано на третьем законе наследственности. Оно подразумевает наследование двух генов (пар признаков) и более и относится к неаллельным генам.

Нетрадиционное наследование есть наследование генов и признаков, выходящее за рамки моногенного и полигенного вариантов.

Моногенное наследование

Моногенное наследование нередко называют простым менделевским наследованием.

На основе представлений о диаллельной модели структуры гена наследование механизмов взаимодействия между отцовским и материнским геномами рассматривается отдельно для каждой аллельной и неаллельной пары.

Типы моногенного наследования

В рамках моногенного наследования выделяют:

•  аутосомно-доминантный тип (на одной из двух аутосом расположен доминантный ген);

•  аутосомно-рецессивный тип (на одной из двух аутосом расположен рецессивный ген);

•  Х-сцепленный доминантный тип (на Х-хромосоме расположен доминантный ген);

•  Х-сцепленный рецессивный тип (на Х-хромосоме расположен рецессивный ген);

•  Y-сцепленный тип или голандрическое наследование (ген расположен на Y-хромосоме).

Согласно каталогу В. Маккьюсика «Наследование менделевских признаков у человека» (Интернет-версия: online — http:www.ncbi.nlm. nih.gov/Omim), идентифицировано более 12,5 тыс. таких фенотипов. Среди них около 12 тыс. — фенотипы, наследуемые (или предположительно наследуемые) аутосомно-доминантно или аутосомнорецессивно (в том числе 9 тыс. фенотипов с установленным типом наследования).

В последние годы получен ряд данных о наследовании, сцепленном с Х- и Y-хромосомами, на которых локализованы соответственно

300 и 92 гена.

На рис. 20 приведена карта X-хромосомы и ряд сцепленных с ее локусами доминантных и рецессивных заболеваний.

В качестве примеров Х-сцепленных доминантных фенотипов следует привести редко встречающиеся заболевания: витамин D-резистентный рахит или гипофосфатемия (Хр22.2); синдром недержания пигмента, тип I (Xp11.1) и тип II (Xq28).

Примеры наиболее распространенных заболеваний, наследуемых по Х-сцепленному рецессивному типу: гемолитическая анемия (Xq21.2 или Xq28), гемофилия А (Xq28.2) и В (Xq27.2), миодистрофия Дюшенна-Беккера (Xp21.2), синдромы Леша-Найяна (Xq26.2),

Лоу (Xq25.2), Менкеса (Xp11.1), Мартина-Белл (Xq27.2 или Xq27.3),

точечная хондродисплазия Конради-Хюнерманна (Хр22.2), пигментный ретинит (Xp21.2-21.3; Xp22).

На рис. 21 приведено схематическое изображение локусов Y-хромосомы, в которых расположены гены, формирующие мужской пол, и гены, обусловливающие мужское бесплодие.

В качестве примеров заболеваний, сцепленных с Y-хромосомой, следует привести нарушения дифференцировки пола, формы мужского бесплодия в виде азооспермии (Yp — фактор 2; Yq11 — фактор 1), гонадобластому и др. Всего на схеме выделены гены, ответственные за семь таких заболеваний.

Кроме того, моногенное наследование может быть не только сцеплено с полом (Х- или Y-хромосомой), но и ограничено полом.

Рис. 20. Карта X-хромосомы человека (по мультимедийному учебнику «Биология» Copyright (c), 2007)

Например, ген плешивости проявляется у мужчин (доминантный эффект) и почти не проявляется у женщин (рецессивный эффект).

Критерии моногенного наследования

Аутосомно-доминантный тип:

• заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, т.е. прослеживается в родословной по вертикали, кроме случаев мутаций de novo (см. главу 5);

Рис. 21. Схематическое изображение Y-хромосомы (по GenBank, 2003)

•  риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50\%;

•  здоровые индивиды имеют здоровых потомков;

•  у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации;

•  оба пола поражаются с одинаковой частотой. Аутосомно-рецессивный тип:

•  родители больного пробанда (лицо, обратившееся за консультацией к врачу-генетику) здоровы, но аналогичное заболевание обнаруживается у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда (его братья и сестры), т.е. прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении);

•  у больного родителя рождаются здоровые дети;

•  риск рождения больного ребенка равен 25\% (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1:4);

•  в случае кровнородственных браков между родителями больного пробанда наблюдается увеличение числа больных родственников в родословной.

Х-сцепленный доминантный тип:

•  у больного пробанда обязательно болен один из родителей;

•  у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

•  у больной матери рождение больной дочери и больного сына одинаково вероятно;

•  у здоровых родителей все дети будут здоровы;

•  больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин. Х-сцепленный рецессивный тип:

•  заболевание наблюдается у мужчин — родственников больного пробанда по материнской линии;

•  сыновья не наследуют заболевание отца;

•  у больного отца все дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями гена болезни отца;

•  если женщина — гетерозиготный носитель гена болезни, то половина ее сыновей будут больны, а все дочери здоровы; причем половина дочерей также станут гетерозиготными носителями гена болезни.

Критерии голандрического наследования пока не разработаны. В последние годы у человека выделен ряд сложно наследуемых моногенных и полигенных болезней:

•  дигенные болезни — рак грудной железы (две генокопии: гены ВRС1 и ВRС2);

•  тригенные болезни — синдром Барде-Бидля (3 генокопии: гены ВВS1, ВВS2 и ВВS30);

•  четырехгенные — пятигенные болезни: болезнь Альцгеймера (обусловлена четырьмя генокопиями: PS1, PS2, PS3 и PS4, а также геном прионного белка, см. главу 29);

•  полигенные, или мультифакториальные болезни (МФБ), обусловленные «генными сетями» — артериальная гипертензия (170 генов, включая 17 главных генов), бронхиальная астма (около 20 генов), остеопороз (13 генов), эндометриоз (11 генов) и др.

Полигенное наследование

Полигенное наследование нередко называют мультигенным или мультифакториальным, имея в виду наследование одновременно не одного, а нескольких определенных генов, проявляющих свое

действие в специфических условиях окружающей среды, при наличии провоцирующих внешних факторов, как правило, усиливающих индивидуальное действие генов, эффект которых суммируется (аддитивное действие).

Критерии полигенного наследования (всего 5) систематизированы в 1969 г. К. Картером, а спустя 20 лет их дополнили (еще два) Ф. Фогель и А. Мотульски (1989).

Критерии полигенного наследования

Риск развития мультифакториального признака (заболевания) определяют следующие факторы.

• Наследуемость признака или болезни. Чем выше наследуемость признака или заболевания (чем больше унаследовано генов, за него ответственных), тем выше риск его развития у здоровых родственников. Наследуемость признака (заболевания) — это степень влияния на формирование данного признака (заболевания) наследственных факторов в сравнении с таковой факторов среды. Наследуемость выражается в абсолютных цифрах (от нуля до единицы) или процентах при помощи коэффициента h2 или Кн, который рассчитывается по формуле: Кн = G/Е x 100\%, где Кн — коэффициент наследования, G — наследственные факторы, Е — факторы окружающей среды. В таблице 4 приведены значения ряда коэффициентов наследования мультифакториальных признаков и заболеваний.

Таблица 4. Коэффициенты наследования мультифакториальных признаков и заболеваний

Название патологии	Кн \%
Шизофрения:
злокачественная форма	85
вялотекущая форма	74
Бронхиальная астма	80
Расщелина губы и нёба	76
Сердечно-сосудистые заболевания	65
Артериальная гипертензия	62
Дефекты невральной трубки	60
Изолированный врожденный порок сердца	35

• Степень выраженности признака или тяжесть течения болезни у пробанда. Чем сильнее выражен признак или тяжелее протекает

заболевание у больного родственника, тем выше риск его развития у здоровых родственников.

•  Общность генов у пробанда и его родственников (или близкая степень родства с больным родственником). Чем больше общих генов у больного и его родственников, тем выше риск развития у последних признака или заболевания. Например, популяционная частота псориаза составляет 0,75\%. У родственников I степени родства частота его развития — 5,6\%, у родственников II степени родства — 3,0-3,5\%, у родственников III степени родства — 1,75\%, у родственников IV степени родства — 0,75\%.

•  Редко поражаемый пол. Мультифакториальный признак или заболевание проявляется чаще у лиц редко поражаемого пола (критерий, названный эффектом Картера). Например, врожденный пилоростеноз у мальчиков встречается в 2-5 раз чаще, чем у девочек, т.е. в данном случае женский пол — редко поражаемый пол. Однако частота этой болезни у будущих детей пораженных пилоростенозом девочек достигнет 10-20\%, тогда как у будущих детей пораженных пилоростенозом мальчиков — только 2-6\%. Другой пример — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, как правило, проявляющаяся у лиц мужского пола и гораздо реже — у лиц женского пола. Однако ее частота у детей больной женщины выше, чем у детей больного мужчины.

•  Число больных родственников. Чем больше в родословной родственников, имеющих мультифакториальный признак или заболевание, тем выше риск его развития у потомков (табл. 5).

Таблица 5. Риск развития мультифакториального признака или заболевания у пробанда в зависимости от числа его больных родственников

Название патологии	Число больных и риск болезни
	1	2	3
Врожденный порок сердца:
дефект межжелудочковой перегородки	1:20	1:7	1:2
тетрада Фалло	1:40	1:12	1:4
Дефекты невральной трубки	1:40	1:12	1:4
Эпилепсия	1:30	1:10	1:3
Бронхиальная астма	1:20	1:7	1:2
Недифференцированная УМО	1:20	1:7	1:2
Шизофрения	1:20	1:4	1:2
Паховая грыжа	1:10	1:4	1:2
Инсулинзависимый сахарный диабет	1:20	1:3	1:2

Общий риск для детей, если их родители здоровы, составляет 5-10\%; если болен один из родителей — 10-20\%; если больны оба родителя — до 40\%;

Дополнительные критерии

•  Близнецовый критерий . Если конкордантность (сходство) монозиготных близнецов по какому-то признаку или заболеванию в 4 раза выше конкордантности у дизиготных близнецов, то этот признак или заболевание наследуется по полигенному варианту.

•  Критерий сегрегационного отношения пораженных сибсов в семьях с одним больным или двумя здоровыми родителями. Если доля больных сибсов в семьях с одним больным родителем выше в 2,5 раза (и более), чем доля больных сибсов в семьях с двумя здоровыми родителями, то особенно вероятен полигенный вариант наследования. Если указанное соотношение меньше 2,5, то полигенное наследование также не исключено.

Однако классические варианты наследования генов и признаков имеют место лишь в меньшей части всех случаев такого наследования, тогда как почти 2/3 из них — нетрадиционные варианты.

Нетрадиционное наследование

Нетрадиционное наследование отмечается при многих наследственных болезнях человека. В последние годы к ним отнесены ранее плохо изученные или вообще неизвестные заболевания 6 классов: болезни накопления (44 нозологии; см. главу 21); пероксисомные болезни (17 нозологий; см. главу 26); митохондриальные болезни (выделено свыше 200 нозологий, предполагается наличие еще около 1150; см. главу 26); болезни импринтинга (выделены 24 нозологии; см. главу 28); болезни экспансии числа нуклеотидных повторов (27 нозологий; см. главу 27); прионные болезни (9 нозологий; см. главу 29).

В целом на долю болезней нетрадиционного наследования приходится 321 нозологическая единица (без учета 1150 митохондриальных болезней). При наследовании заболеваний первых трех классов речь идет о материнском наследовании, т.к. лизосомы, митохондрии и пероксисомы, являясь цитоплазматическими структурами соматических клеток, наследуются исключительно по линии мать-дочь и никогда не передаются по линиям мать-сын, отец-сын или отец-дочь, что обусловлено биологическим матриархатом (см. главы 5 и 12).

Вместе с тем, при ряде митохондриальных болезней, помимо чисто материнского наследования, может наблюдаться смешанное с материнским моногенное наследование. Оно связано с нарушениями взаимодействия между митохондриальным (мтДНК) и ядерным (ДНК) геномами. В частности, гены, кодирующие митохондриальные белки, находятся либо в митохондриях (гены двух типов рРНК, 22 типов тРНК, 13 типов полипептидов), либо в ядре клетки (их примерно 1150). Ядерные гены транскрибируются в ядре, транслируются в цитоплазме, а результаты их экспрессии «импортируются» митохондриями.

Обычно все копии мтДНК идентичны между собой (гомоплазия). В случаях, когда в мтДНК возникают мутации (их частота в 10 раз чаще, чем в ядерной ДНК), возможно наличие в одной клетке двух типов мтДНК (гетероплазия), и тогда процесс распространения мутантной и нормальной мтДНК называется репликативной сегрегацией (см. главу 2).

В случае болезней импринтинга или эпигеномного выключения из экспрессии локусов хромосом одного из родителей (см. выше) фенотипические проявления действия гена могут меняться в результате трех причин: делеция гена (генетический импринтинг), однородительская изодисомия (хромосомный импринтинг) и нарушение генной экспрессии в центре импринтинга.

Генетический импринтинг основан на механизме специфического метилирования цитозиновых оснований молекулы ДНК, выключающем транскрипцию гена (см. главу 28).

В настоящее время предполагается существование около 200 генов, подверженных такому импринтингу и имеющих тканеспецифическую моноаллельную экспрессию, а также обнаружены три кластера генов, локализованных в критических областях хромосом (7q32, 11р15 и 15q11.2-q13) и оказывающих прямое влияние на развитие наследственной патологии по такому механизму, в том числе опухолей.

Геномный импринтинг основан на однородительской изодисомии по конкретной хромосоме либо материнского, либо отцовского происхождения. Он наблюдается при ряде наследственных и врожденных заболеваний, таких, как: синдромы Ангельмана (причина — однородительская изодисомия по отцовской хромосоме 15) и Прадера-Вилли (изодисомия по материнской хромосоме 15); транзиторный неонатальный сахарный диабет (отцовская хромосома 6); синдром Сильвера-Рассела (материнская хромосома 7); синдром

Беквитта-Видемана (отцовская хромосома 11); задержка физического и моторного развития, гипотония и преждевременное половое развитие (материнская хромосома 14); задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода (материнская хромосома 7), а также ЗВУР с ограниченным плацентарным мозаицизмом (материнская хромосома 16).

Эффект геномного импринтинга имеет место также при пузырном заносе. Отмечены 4 типа нарушений:

•  андрогенез или двойной набор хромосом (2n): два сперматозоида с Х-хромосомами и яйцеклетка без ядра;

•  гиногенез или двойной набор хромосом (2n): яйцеклетка с двойным набором хромосом, сперматозоиды не участвуют в оплодотворении;

•  андроид или тройной набор хромосом (3n): 2 отцовских и 1 материнская;

•  гиноид или тройной набор хромосом (3n): 2 материнские и 1 отцовская.

Импринтинг в результате ошибок генной экспрессии в центре импринтинга

происходит также при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли. Он обусловлен тем, что оба родителя передают больному потомку гены, несущие их специфические свойства, т.е. гены отца и матери активированы или супрессированы у потомка по-разному (так называемые импринтированные гены). Причем по линии как матери, так и отца наследуются именно родительские нарушения генной экспрессии в центре импринтинга.

В настоящее время выделено не менее 60 импринтированных генов (или их транскриптов) на 1, 5-7, 11, 13, 15, 19 и 20 аутосомах и Х-хромосоме.

Следует отметить, что при синдромах Ангельмана и Прадера- Вилли также обнаружены близко расположенные, но противоположно импринтированные гены. Их назвали генами-кандидатами заболеваний (в семьях с повторными случаями этих синдромов). Причем геныкандидаты синдрома Ангельмана экспрессировались исключительно на материнской хромосоме, но репрессировались на отцовской хромосоме, тогда как гены-кандидаты синдрома Прадера-Вилли экспрессировались на отцовской хромосоме, но репрессировались на материнской хромосоме (см. главу 28).

Таким образом, импринтинг есть результат качественных, а не количественных изменений наследственного материала.

В конце XX в. выделили также ранее неизвестный класс болезней с нетрадиционным наследованием — болезней экспансии нуклео-

тидных повторов, связанных с увеличением числа кодирующих и некодирующих последовательностей нуклеотидов в результате динамических мутаций. Динамическая мутация «движется» от состояния фенотипически не проявляющейся премутации к состоянию фенотипически проявляющейся полной мутации. Такие мутации лежат в основе ряда тяжелых наследственных нейродегенеративных заболеваний (27 нозологий; см. главу 27). Например, повтор ЦЦГ характерен для синдрома Мартина-Белл (Xq23), повтор ГГЦ — для второго варианта этого синдрома (Xq28); повтор ЦТГ — для спинобульбарной мышечной атрофии (Xq11-12); ЦАГ — для миотонической дистрофии (19q13.3); ЦТГ — для хореи Гентингтона (4р16.3); ЦТГ — для спиномозжечковой атаксии, тип I (6р21.3); ЦТГ — для болезни Мачадо-Джозефа (14q32.1); ТТЦ — для атаксии Фридрейха (9р13). Во всех случаях происходит постепенное накопление (экспансия) критического числа нуклеотидных повторов.

Параллельно с экспансией в каждом последующем поколении нарастает тяжесть течения заболевания — антиципация.