ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Аутосомные синдромы

Синдром Дауна

Первое клиническое описание синдрома Дауна относится к 1866 г. Частота в популяции — 1:600-650 новорожденных. Среди умственно отсталых детей выявляется 10-12\% больных с синдромом Дауна. При цитогенетическом анализе выделяют три формы: простая (регулярная) трисомия по хромосоме 21, встречается в 95\% всех случаев синдрома, кариотип: 47, ХХ,+21; транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, еще реже на 21, 22 и Y-хромосому) — 4\% случаев, кариотип: 46, XY, t(21;15)(q21q15); мозаичный вариант синдрома — 1\%, кариотип: 46, ХХ — 75\% / 47, ХХ —

25\%.

Больные с синдромом Дауна имеют характерный фенотип: брахицефалическая форма черепа с укорочением переднезаднего размера и утолщением затылка, раскрытые роднички, избыток кожи на затылке, плоский профиль лица, эпикант, монголоидный разрез глазных щелей, пятна Брушвильда и помутнение хрусталика, страбизм и нистагм, короткий нос с широким плоским переносьем, полуоткрытый рот с толстыми губами и большим, не помещающимся во рту языком (макроглоссия), узкое и короткое нёбо. Руки короткие и широкие, клинодактилия мизинцев, часто выявляется поперечная складка

ладони или «обезьянья складка», сандалевидная щель на стопах.

Нередки БАР (дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток), деформации скелета, аплазия XII ребер. Выражена задержка психомоторного развития, с возрастом нарастает интеллектуальный дефицит. Из-за частых респираторных инфекций наблюдается ранняя смертность детей.

Дерматоглифические изменения (помимо поперечной складки ладоней) включают дистальное смещение осевого трирадиуса, одиночную сгибательную складку мизинцев, ульнарные петли, тибиальную дугу большого пальца.

Следует отметить, что больные с синдромом Дауна кажутся гораздо больше похожими друг на друга, чем родные братья и сестры, т.е. у них нарушения развития канализируются в одном направлении, стирая черты индивидуальности.

При транслокационной форме симптоматика более выражена, чем при регулярной трисомии. В кариотипе больных обнаруживают 46 хромосом, в том числе одну обычную хромосому 21 и транслоцированную на вторую хромосому 21 какую-либо другую хромосому (например, хромосому 15) — вместе они формируют маркерную хромосому.

Анализ кариотипов родителей детей с транслокационной формой синдрома Дауна нередко выявляет у практически здоровой матери пробанда 45 неизмененных хромосом и наличие маркерной хромосомы — точно такой же, как у ее больного ребенка.

Выявление случаев семейных транслокаций имеет важное значение для МГК. Чаще всего среди семейных перестроек хромосом обнаруживаются частичные моно- и трисомии. Очень редко ребенок может унаследовать подобную транслокацию от отца; при этом прогноз будет также неблагоприятный.

Вероятность проявления у ребенка транслокации 21q21q равна

100\%.

При мозаичной форме синдрома выраженность фенотипа зависит от доли трисомных клеток в составе аномального кариотипа пробанда: чем их будет больше, тем более будет выражен патологический фенотип.

Синдром Патау

Синдром Патау или трисомия по хромосоме 13 встречается с частотой 1:6000 новорожденных. Цитогенетически различают три формы: трисомная (75\%), транслокационная (20\%) и мозаичная

(5\%). Фенотип включает триаду признаков: микрофтальм, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия. Черепно-лицевой дисморфизм у пробанда характеризуется микроцефалией, неправильной конфигурацией черепа (вплоть до тригоноцефалии), скошенным узким лбом, раскрытыми широкими родничками и межкостными швами, дефектами скальпа, узкими горизонтальными глазными щелями, двусторонним микрофтальмом (иногда анофтальм или циклопия). Нос плоский и широкий, переносье запавшее. Имеется одноили двусторонняя расщелина верхней губы, нередко сочетающаяся с расщелиной нёба. Ушные раковины низко расположены. Наблюдаются внутриутробная гипотрофия, флексорное сгибание кистей, «стопакачалка», отсутствие или удвоение позвонков, гиперплазия крестца, пороки внутренних органов (врожденный порок сердца, поликистоз почек, гидронефроз, незавершенный поворот кишечника, подвижная слепая кишка, гетеротопия тканей селезенки в поджелудочную железу, крипторхизм, аномалии мошонки, гипертрофия клитора, двурогая матка, удвоенное влагалище).

ЦНС поражается во всех случаях. Морфологически выделяют: аринэнцефалию (сочетается с микроцефалией, аплазией или гипоплазией мозолистого тела и зрительных нервов); голопрозэнцефалию (сочетается с циклопией, цебоцефалией); гипоплазию червя мозжечка. Дерматоглифика включает «обезьянью складку», аксиальный трирадиус, высокую частоту тибиальных и фибулярных петель на большом пальце ноги.

Продолжительность жизни больных резко снижена. Обычно дети погибают в первые дни или недели жизни.

Синдром Эдвардса

Синдром Эдвардса или трисомия по хромосоме 18 встречается с частотой 1:7000. Мозаичная форма — 10\% случаев, транслокационная форма встречается крайне редко.

Фенотип включает: выраженную задержку роста, множественные МАР (грубые пороки нечасты), гипоплазию мышц и подкожной клетчатки. Черепно-лицевой дисморфизм: череп долихоцефалической формы, с выступающим затылком, межвисочное расстояние уменьшено, лобные кости в области родничка запавшие, переносица тонкая, выступающая, нос вздернут («птичий профиль» лица), короткие и горизонтально расположенные глазные щели, часто — двусторонний эпикант, микрофтальм. Ушные раковины маленькие, низко расположены, деформированы и вытянуты в горизонтальном направле-

нии, мочка и козелок отсутствуют, наружный слуховой проход сужен либо отсутствует. Выявляются избыточная кожа на затылке, короткая шея и грудина, флексорное сгибание кисти с наложением указательного пальца на III, а V пальца на IV; «стопа-качалка», врожденный вывих бедра, укорочение большого пальца на стопах, синдактилия; врожденные пороки сердца и крупных сосудов. Редко встречаются пороки наружных половых органов. Дерматоглифика характеризуется увеличением дуг на пальцах, часто встречается четырехпальцевая складка, аксиальный трирадиус.

Продолжительность жизни резко снижена: 30\% детей умирают на первом и 50\% — на втором месяце жизни, до года доживают 10\% больных.

Синдром трисомии 9р

Синдром трисомии по короткому плечу хромосомы 9 или синдром Реторе — это вторая по частоте встречаемости (после синдрома Дауна), но уже не полная, а частичная трисомия.

Этот синдром наиболее распространен среди детей-олигофренов. Большая часть случаев связана с транслокациями у родителей и несколько случаев — с транслокациями de гюуо.

Как правило, в транслокацию вовлекаются хромосомы 15 и 22.

Описаны случаи «чистой» (без транслокаций) трисомии 9р, а также случаи, ставшие результатом дупликаций изохромосом по короткому плечу или результатом центрического разрыва.

Фенотип характеризуется множеством выраженных признаков: круглый череп, микроцефалия или брахицефалия, большой широкий родничок, переходящий в лобный шов, микроили энофтальм, смещение зрачка к внутреннему углу радужки, миоз (до булавочковидного зрачка), страбизм с нарушением рефракции, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкий кончик носа, ноздри обращены вниз. Верхняя губа очень короткая, обнажены клыки, «конские зубы», нижняя губа вывернута, углы рта опущены. При открывании рта выявляется выраженная асимметрия лица.

Ушные раковины большие, нормально или низко расположенные. Шея короткая, иногда выявляются крыловидные складки кожи. Грудная клетка воронкообразная, соски широко расставлены. Наблюдаются диастаз прямых мышц живота, грыжи, деформация позвоночника, гиперлордоз, стрии на животе. Руки короткие, ладони длинные, брахимезофалангия, клинодактилия. Ступни деформиро-

ваны. Ногти диспластичные, когтеобразные или гипоплазированные. Волосы редкие или вообще отсутствуют. У каждого четвертого больного обнаруживается врожденный порок сердца.

Дерматоглифика: четырехпальцевая складка, увеличение дуг и снижение общего гребневого счета, отсутствие или слияние подпальцевых трирадиусов.

Задержка умственного развития выявляется уже с первого месяца жизни. Физическое развитие задержено незначительно. При отсутствии грубых пороков продолжительность жизни обычная.

Синдром трисомии 8

Синдром трисомии 8 встречается с частотой 1:50 тыс. человек. Преобладает мозаичная форма (84\%). Клинические различия между мозаичной и трисомной (16\%) формами отсутствуют. Дети обычно рождаются доношенными, со средней массой тела.

Фенотип включает черепно-лицевой дисморфизм: большой квадратный череп, выступающий лоб с выраженными лобными буграми, скафоцефалия. Встречаются гипертелоризм, косоглазие, широкая спинка носа, микро- и прогнатия, высокое нёбо, расщелина твердого и мягкого нёба, вывернутая нижняя губа, диспластичные низко расположенные ушные раковины. Шея короткая и широкая, с низким ростом волос, волосы тонкие и вьющиеся. Характерны множественные изменения опорнодвигательного аппарата, ранняя оссификация одних костей и задержка окостенения других. Туловище длинное, диспластичный скелет: ребра узкие, дополнительные ребра, слияние ребер и позвонков, сколиоз, кифоз, spina bifida в грудном или поясничном отделах позвоночника, слияние позвонков, запавшая грудина. Движения в суставах (особенно коленных) резко ограничены, ибо часто отсутствует надколенник. Пальцы рук и ног длинные, тонкие, диспластичные. Характерны пороки мочевой системы: гидронефроз, гидроуретер, агенезия почки, подковообразная почка, двусторонний уретральный рефлюкс. Наблюдаются гипоплазия гениталий, крипторхизм, атрофия тестикул и др.

Дерматоглифика: глубокие складки на ступнях и ладонях, увеличение количества дуг и ульнарных петель со снижением общего гребневого счета на пальцах.

Выражена задержка физического и интеллектуального развития.

Синдром «кошачьего крика»

Синдром делеции части короткого плеча хромосомы 5 (сегмент р13). Частота синдрома — 1:50 тыс.; среди детей с задержкой умствен-

ного развития — 1:350. Описаны мозаичные формы.

Дети с этим синдромом, как правило, рождаются после нормально протекавшей беременности. В неонатальном периоде состояние у них резко ухудшается: имеют место приступы цианоза, инспираторный стридор (удлиненный и прерывающийся выдох), снижение двигательной активности, угнетение сосательного рефлекса, рвота.

Фенотип характеризуется монотонным или резким, слабым или высоким криком, похожим на кошачье мяуканье. С возрастом крик исчезает.

Выявляется грубое физическое и интеллектуальное недоразвитие. Выражен черепно-лицевой дисморфизм (особенно в первые два года жизни): микроцефалия, долихоцефалическая или мезоцефалическая форма черепа, лунообразное лицо, эпикант, катаракта, узкие глазные щели, антимонголоидный разрез глаз, страбизм, вдавленное переносье. Зубы неправильно расположены, передние резцы выступают вперед, фильтр короткий, рот широкий, полная нижняя губа. Часто наблюдаются врожденные пороки сердца, почек, косолапость, крипторхизм, клинодактилия мизинцев, кожная синдактилия II и III пальцев ног и некоторые другие признаки.

Синдром Вольфа-Хиршхорна

Синдром Вольфа-Хиршхорна или синдром делеции короткого плеча хромосомы 4 встречается с частотой 1:100 тыс. (описано более 100 случаев). Полагают, что за этот синдром ответственен сегмент 4р16.

Фенотип включает следующие признаки: пренатальная гипотрофия, умеренная микроцефалия с асимметрией черепа, дефекты скальпа по средней линии черепа, гемангиомы, выступающие надбровные дуги, широкое межбровье, высокий лоб с глубокой кожной складкой, расходящийся страбизм, эпикант, птоз, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, клювовидный нос с широким основанием, короткий фильтр с опущенными углами рта, расщелина губы и нёба, микрогнатия. Ушные раковины низко расположены. Шея короткая и тонкая, туловище вытянутое, аномалии ребер и позвоночника (расщелины, недоразвитие тел и дужек позвонков в шейном и пояснично-крестцовом отделах), тонкие конечности, длинные первые пальцы кистей, деформированные стопы. Нередко выявляются пороки сердца, мочеполовой системы, пороки ЦНС. Характерны отставание в физическом развитии, судорожные припадки и грубая задержка умственного развития.

Прогноз неблагоприятный и зависит от тяжести пороков внутренних органов. Обычно больные умирают в возрасте до одного года, но известен случай диагностики синдрома у человека 20 лет.

Синдром частичной моносомии 13q-

Синдром частичной моносомии 13q- или синдром Орбели, встречается с частотой 1:100 тыс. (описано более 100 случаев).

Фенотип связан либо с образованием на длинном плече хромосомы 13 терминальной или интерстициальной делеции сегмента q14, либо с утратой этого сегмента в результате образования кольцевой хромосомы 13. Может наблюдаться мозаицизм по этим перестройкам хромосом.

Цитогенетически и фенотипически выделяют четыре варианта синдрома:

•  r13, без патологии большого пальца руки;

•  r13, отсутствие большого пальца руки;

•  13q-, патология большого пальца руки и ретинобластома;

•  13q-, без патологии большого пальца и ретинобластомы. Фенотип характеризуется: сочетанием микроцефалии с триго-

ноцефалией и явлениями краниостеноза. Лицо асимметричное, широкая выступающая спинка носа (переходит без впадины на лобную кость — «греческий профиль»), гипертелоризм, эпикант, микрофтальмия, птоз, колобома радужки и сетчатки, катаракта. Рот небольшой, верхняя губа короткая, «зубы кролика», нёбо высокое, подбородок маленький, большие диспластичные ушные раковины. Шея короткая, иногда с крыловидными складками кожи.

Наблюдаются: неправильное расположение пальцев рук и ног, синдактилия, клинодактилия мизинцев рук, аномалии ногтей, косолапость, вывих тазобедренных суставов. У мальчиков выявляются: крипторхизм, гипоспадия, эписпадия, недоразвитие мошонки и полового члена. Резко задержано психомоторное и физическое развитие.

Продолжительность жизни больных зависит от наличия грубых пороков развития (обычно она не более года).

При морфологическом исследовании: аринэнцефалия, аплазия или гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, гидроцефалия. Вместе с тем, описаны случаи стертой симптоматики у больных старше 40 лет.

Синдром моносомии 18р-

Синдром моносомии 18р- или синдром де Груши, встречается с частотой 1:60 тыс. В большинстве случаев возникает в результате делеции, возникшей в гаметогенезе у одного из родителей. Известны варианты мозаичной формы синдрома.

Фенотип включает: низкорослость, краниофациальный дисморфизм (маленькая окружность черепа без истинной микроцефалии, горизонтальные глазные щели, микрофтальмия, катаракта, колобома, широкая и уплощенная переносица, гипертелоризм, птоз, эпикант, страбизм, короткая верхняя губа, плоские и широкие края губ, широкий фильтр). Ушные раковины низко расположены, деформированы, аплазия противокозелка. Шея короткая, с низким ростом волос. Грудная клетка вдавленная, широко расставленные соски. Отмечены клинодактилия мизинцев, плоскостопие, синдактилия, «стопа-качалка».

Часто выявляются пороки сердца и крупных сосудов (открытый артериальный проток, стеноз аорты, желудочковая гипертрофия), пороки половых органов (тестикулярная эктопия, гипоспадия, маленький пенис). Во многих случаях наблюдается алопеция (часто тотальная).

С учетом поражения ЦНС больные могут быть разделены на две группы: с грубой патологией мозга (аринэнцефалия или циклопия) и без таковой. Продолжительность жизни резко снижена, вместе с тем описан больной в возрасте 61 года.

Синдром частичной трисомии хромосомы 22

Частичная трисомия хромосомы 22 впервые описана в 1978 г. Синдром встречается редко, популяционная частота его не установлена.

Фенотип включает два ведущих признака: первый признак — вертикальная колобома радужки, создающая впечатление «кошачьего глаза». По этой причине известно другое название синдрома — синдром «кошачьего глаза». Второй признак — атрезия ануса.

Эти симптомы обусловлены дупликацией хромосомы 22 в сегменте q11. Кроме колобомы, радужки и атрезии ануса, могут наблюдаться преарикулярные кожные сосочки, ямочки или фистулы, низко расположенные и деформированные ушные раковины, микрофтальмия, эпикант, страбизм, катаракта, антимонголоидный разрез глазных щелей, гипертелоризм, вдавление костей спинки носа; пороки сердца, скелетные и почечные аномалии. Выявляется задержка умственного развития.

Следует заметить, что среди больных с фенотипическими проявлениями данного синдрома выявлены индивиды с нормальным кариотипом, что объясняется наличием эмбрионального мозаицизма, имеющего тенденцию к уменьшению с возрастом, либо трудностями идентификации дуплицированного участка хромосомы 22.

Гоносомные синдромы

Гоносомные синдромы делятся на синдромы с мужским и женским фенотипом.

Синдромы с мужским фенотипом

Синдром полисомии по Х-хромосоме

Синдромы полисомии по Х-хромосоме объединены общим названием — синдром Клайнфельтера, который включает следующие цитогенетические варианты:

•  кариотип: 47, XXY — это «классическая форма»; составляет 80\% случаев синдрома; частота в популяции — 1:500-700;

•  на оставшиеся 20\% случаев приходятся кариотипы: 48, XXXY (встречается крайне редко) и варианты мозаичной формы синдрома: а) 46, XY / 47, XXY; б) 45, XO / 46, XY / 47, XXY; в) 46,XY / 46, XX / 47, XXY.

Фенотип включает триаду признаков: гинекомастия, атрофия или гипоплазия тестикул и бесплодие.

Вследствие гормонального дисбаланса такие больные имеют высокий рост, евнухоидные пропорции (узкие плечи, широкий таз), скудное оволосение. Уровень гонадотропинов в моче соответствует норме или повышен. В эякуляте больных выявляется азооспермия, олигоспермия.

При дифференциальной диагностике синдрома полисомии по X-хромосоме важно учитывать клайнфельтерподобные фенотипы:

•  синдром Кальмана (гипогонадизм, аносмия, снижение уровня гонадотропинов в моче); нормальный кариотип: 46, XY;

•  синдром Рейфенштейна (гипогонадизм, гинекомастия, гипоспадия, в моче высокий уровень гонадотропинов); нормальный кариотип: 46, XY.

В последние годы к клайнфельтерподобным синдромам стали относить другие варианты:

•  синдром 49, XXXXY (частота 1:25 тыс.);

•  дисгенитальный нанизм (УО, гипогонадизм) в результате парацентрической микроделеции в сегменте 15q11;

•  синдром 46, XX (мужчина с женским кариотипом) — вариант, сопровождающийся той же симптоматикой (гинекомастия, атрофия тестикул, бесплодие).

В последнем случае выделяют три причины:

•  транслокация между гомологичными участками X- и Y-хромосом, благодаря которой на X-хромосому переносится ген SRY, обычно локализованный в коротком плече Y-хромосомы;

•  нераспознанный мозаицизм — кариотип: 46, XX / 46, XY, установлен на основании цитогенетического исследования клеток одной ткани, например клеток культуры лимфоцитов, тогда как следует исследовать не менее двух-трех разных тканей;

•  генная мутация: перенос гена SRY при генной дупликации или его утрата, что ведет к образованию «пустой» Y-хромосомы (без этого гена).

Синдром полисомии по Y-хромосоме

Выделяют следующие цитогенетические варианты данного синдрома: 47, XYY (частота — 1:1000); 48, XXYY (1:25 тыс.); 49, XYYYY

(1:25 тыс.).

Фенотип включает признаки синдрома удвоенной Y-хромосомы или «синдрома супермена» (кариотип: 47, XYY). Xарактеризуется высоким ростом, длинными руками, длинными веретенообразными пальцами, УО.

Во многих случаях у больных отмечается агрессивное или преступное поведение. Степень умственной отсталости увеличивается с числом Y-хромосом.

Синдромы с женским фенотипом

Синдром полисомии по Х-хромосоме

Синдром полисомии по X-хромосоме или синдром трипло-X (кариотип: 47, XXX), встречается с частотой 1:770 у новорожденных девочек.

Синдром протекает бессимптомно в раннем детском возрасте и трудно выявляется (в основном при массовом обследовании новорожденных).

Фенотип: в подростковом возрасте у девочек иногда наблюдаются нарушение менструального цикла, умеренная УО. Описаны синдромы полисомии, включающие от 7 до 12 X-хромосом. При этом наблюдается прямая связь числа хромосом с тяжестью клинических проявлений.

Синдром полной моносомии по Х-хромосоме

Единственным примером полной моносомии по X-хромосоме является синдром Шерешевского-Тернера. Частота синдрома — 1:1430 новорожденных девочек.

Цитогенетически выделяют 6 вариантов синдрома:

•  кариотип: 45, XО; «классический вариант» (55\% всех случаев);

•  мозаики: 45, X0 / 46, XX; 45, XО / 47, XXX; 45, XО /46, XX / 47, XXX

(10\%);

•  изохромосома: 45,XO, iso(X) — 20\%;

•  делеция: 45, XO, del (X) — 5\%;

•  кольцевая хромосома: 45, XO, r(X) — 5\%;

•  другие варианты или кариотипы: 46,XY; 46,XO/XY; 46,X0/XYY.

В последнем случае изменена именно Y-хромосома, в которой в результате мутации утрачен ген SRY.

Фенотип: больные — лица женского пола с задержкой роста и полового развития. У них нормальные наружные и недоразвитые внутренние половые органы (см. главу 23).

Xарактерный признак — короткая шея с низкой линией роста волос на затылке и крыловидными складками кожи на шее.

В качестве казуистических случаев синдрома выделены:

•  синдром с нормальным женским кариотипом 46,XX (вероятно, за счет тканевого мозаицизма, требующего исследования не менее двух-трех тканей);

•  синдром с нормальным мужским кариотипом или тернеровский фенотип с нормальным мужским кариотипом (его также называют синдром Нунан). Это моногенная форма есть результат доминантной мутации, приводящей к агенезии гонад.

Оцените статью
yamedik
Добавить комментарий