Методы симптоматической терапии
Симптоматическая терапия широко применяется при всех формах патологии человека. Она направлена на облегчение состояния больного, снижение темпа прогрессирования и тяжести течения патологического процесса, предотвращение развития осложнений. Такая терапия не предусматривает устранения или блокирования причин и механизмов заболевания, но она и не требует от врача знания особенностей этиологии и патогенеза.
Как правило, симптоматическая терапия дает кратковременный эффект. Поэтому при ее проведении необходимы повторные курсы лечения, эффективность которых снижается по мере прогрессирования заболевания. Для симптоматической терапии общей патологии обычно используются лекарственные препараты, локальные хирургические вмешательства, физиотерапевтические методы.
Например, при болевом синдроме врач применяет анальгетики, при артериальной гипертензии — гипотензивные средства, при эпилепсии — противосудорожные препараты, при аллергических и атопических реакциях — антигистаминные средства и гормоны.
В случае наследственной патологии проводится лекарственная терапия функциональных нарушений разных органов и систем организма, психолого-педагогическая коррекция патологии поведения, интеллектуального дефицита и УО. Например, при БА и МВ назначаются бронхолитики и дыхательная гимнастика, улучшающие легочное дыхание; при прогрессирующих мышечных дистрофиях и митохондриальных болезнях — препараты, улучшающие тканевое дыхание; при скелетных дисплазиях, миопатиях и мукополисахаридозах — электрофорез лекарств, грязевые аппликации и другие физиотерапевтические процедуры; при врожденных аномалиях развития, деформациях суставов и конечностей, моторно-сенсорных нейропатиях и мукополисахаридозах — хирургическая коррекция.
Методы патогенетической терапии
Патогенетическая терапия направлена на устранение или блокирование механизмов наследственной болезни. Она воздействует на обмен веществ в организме и проводится путем коррекции гормональных и метаболических нарушений, связанных с изменениями концентрации и функционирования утилизируемых в клет-
ках и тканях субстратов и их метаболитов, являющихся белковыми и небелковыми продуктами экспрессии патологических генов. Патогенетическая терапия зависит от:
• пути утилизации субстрата — это либо воздействие на путь, по которому субстрат вводится извне (например, с пищей), либо на путь синтеза субстрата в самом организме;
• дефицита продуктов метаболизма субстрата; например, при НБО коррекция путей утилизации субстрата и его метаболитов зависит от того, являются ли симптомы заболевания следствием накопления метаболического продукта — предшественника метаболического блока, или они появляются в результате дефицита конечного метаболического продукта.
Если это следствие накопления метаболического продукта, врачу необходимо решить еще ряд вопросов: синтезируется такой субстрат в организме или поступает с пищей?; Обусловлен патогенез заболевания нарушением ферментативного расщепления субстрата или нарушением его транспорта через слизистую оболочку желудочнокишечного тракта или почки?
В настоящее время в молекулярной медицине широко применяются следующие методы патогенетической терапии.
Диетотерапия
Если утилизируемый субстрат поступает с пищей, а не синтезируется в организме, то основным способом коррекции служит диетотерапия, при которой ограничивается или полностью прекращается поступление в организм продукта, метаболизм которого нарушен в результате дефекта белка-фермента. Примеры: диетотерапия, назначаемая в первые недели жизни новорожденных, диетотерапия при ФКУ (пища без ФА), диетотерапия при галактоземии (пища без лактозы). Такая диета предотвращает дальнейшее развитие у больных детей механизмов этих заболеваний и, следовательно, их симптоматики.
Другие примеры — тирозинемия (коррекция ФА и тирозином), лейциноз (коррекция лейцином, изолейцином и валином) и т.д.
Устранение метаболического блока и выведение субстрата через обходные метаболические пути
Если утилизируемый субстрат синтезируется в организме, то способы терапии направлены на устранение метаболического блока и выведение накапливающегося субстрата и его продуктов через обходные метаболические пути, минуя основной путь.
Нарушения утилизации субстрата возникают, как правило, в результате мутаций в генах, кодирующих ферменты соответствующих биохимических реакций. Вместе с тем, в ряде случаев метаболический блок может быть обусловлен снижением концентрации или нарушением транспорта коферментов (чаще всего витаминов). В таких случаях терапия направлена на повышение активности ферментов, что может быть достигнуто с помощью:
• приема лекарств — стимуляторов синтеза ферментов ЭР; например, для стимуляции ферментов дыхательных цепей митохондрий при митохондриальных болезнях назначают лекарственные препараты, содержащие филлохинон (витамины К1 и К3), янтарную кислоту, рибофлавин, никотинамид, витамины С и Е; эти препараты являются донорами и акцепторами электронов, обеспечивающих антиоксидантный эффект в клетках и тканях организма;
• введения коферментов (витаминов); например, при метилмалоновой ацидемии назначается кобаламин (витамин В12); при гомоцистинурии и пиридоксинзависимых судорогах — пиридоксин (витамин В6); при недостаточности биотиназы — биотин; при атаксии с дефицитом витамина Е — витамин Е; при витамин-D- резистентном рахите — витамин D; при системной недостаточности карнитина — L-карнитин;
• введения чистого фермента в клетки-мишени; это наиболее эффективный способ патогенетической терапии, но при его применении следует соблюдать ряд условий (стерильность и неиммуногенность вводимых ферментов, необходимость преодоления иммунной защиты организма, точная доставка фермента в клеткумишень); наибольшие успехи от применения этого способа были достигнуты в терапии лизосомных болезней, сопровождающихся снижением активности ферментных систем лизосом, например, при аутосомно-рецессивной болезни Гоше, обусловленной мутацией в гене фермента — глюкоцереброзидазы, дефицит которой вызывает нарушения расщепления глюкоцереброзида — липида лизосом клеток моноцитарно-микрофагальной системы печени, селезенки и костного мозга (см. главы 4 и 21).
Наилучшим корректирующим препаратом является церезим, содержащий 200 ЕД модифицированного фермента бетаглюкоцереброзидазы, которая расщепляет глюкоцереброзид до глюкозы и церамида. Своевременная терапия этим препаратом предотвращает развитие болезни Гоше и инвалидизацию таких больных.
Другие примеры: индукция фенобарбиталом ферментных систем при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра, заместительная ферментная терапия при болезнях Помпе, Фабри, мукополисахаридозах, висцеральных формах лизосомных болезней без поражения ЦНС.
Подавление активности ферментов
Кроме болезней, обусловленных снижением активности ферментов, у человека выделены редкие наследственные заболевания, связанные с повышением активности ферментов. В этих случаях коррекция лекарственными препаратами направлена на подавление активности ферментов; например, при порфирии, сопровождющейся высокой активностью аминолевуленат-синтетазы, назначают гематин, который ингибирует действие этого фермента.
Стимуляция выведения субстрата
Если коррекция дефектного фермента невозможна, то для предотвращения токсического действия проводится стимуляция выведения из клеток и тканей организма самого продукта и его метаболитов. Для этого применяют препараты, связывающие продукт выведения и делающие его нетоксичным, а сам продукт выводится через почки или желудочно-кишечный тракт. Например, при болезни Вильсона-Коновалова, обусловленной мутацией в гене АТРазы, транспортирующей ионы меди к молекулам медьсодержащих белков (этот ген контролирует их экскрецию клетками печени), успешно применяется D-пенициламин, содержащий сульфгидрильные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами, в том числе медью.
Другой пример — применение L-карнитина при органических ацидуриях.
Возмещение недостающего субстрата
Если заболевание обусловлено дефицитом конечного продукта метаболической реакции, то применяется заместительная терапия, направленная на возмещение недостающего субстрата, например, при гормонодефицитных состояниях. В частности, при врожденном гипотиреозе раннее назначение тироксина полностью предотвращает развитие механизма болезни.
Также успешно проводится заместительная терапия гормоном роста (СТГ) при гипофизарном нанизме или стероидными гормонами при врожденной гипоплазии коры надпочечников.
Другие примеры: введение трипсина (альфа-1-антитрипсиногена) при дефиците трипсиногена (альфа-1-антитрипсина), а также криопреципитация фактора VIII при гемофилии А.
Избирательная индукция, подавление синтеза ферментов
Избирательная индукция синтеза одних ферментов и подавление синтеза других ферментов применяется для терапии подагры, когда индуцируется синтез гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы и, наоборот, подавляется синтез фосфорибозилпирофосфата.
Замещение поврежденных клеток и тканей
В качестве эффективных методов применяются:
• переливание крови — при болезни Фабри, гемофилии, гемоглобинопатиях, ТКИД;
• пересадка почек — при поликистозе почек у взрослых и болезни Фабри;
• трансплантация клеток костного мозга — при ТКИД.
Хирургическое удаление поврежденных тканей
Примерами локального хирургического удаления пораженных тканей являются: колоэктомия при семейном аденоматозном полипозе кишечника, спленэктомия при сфероцитарной анемии, удаление фибром при нейрофиброматозе Реклингаузена.
Внутриутробная терапия и хирургия
Применяется для введения лекарств в ходе инвазивных процедур при пренатальной диагностике или декомпрессии при гидронефрозе и гидроцефалии.