Понятие «наследуемость» введено для оценки роли генетических причин и механизмов, т.е. вклада генетических факторов в этиологию и патогенез болезни. Наследуемость — это степень, с которой предрасположенность определяется генетическими факторами в сравнении с факторами среды. Вместе с тем, оценка наследуемости может быть состоятельна лишь при условии, когда
предрасположенность определяется большим числом наследуемых генов.
Для расчетов наследуемости болезни предложен коэффициент, значение которого определяется по формуле h2 = Vg/Vp, где h2 или Кн — это коэффициент наследуемости, Vg и Vp — соответственно генетическая и фенотипическая компоненты дисперсии. Этот коэффициент выражается в абсолютных числах (от 0 до 1) или процентах и наглядно отражает аддитивный вклад в фенотип только генетических факторов. Низкое значение коэффициента наследуемости подразумевает малый вклад в признак аддитивно действующих генов, высокое значение — большой вклад.
Итак, наследуемость — это популяционно-статистический параметр. Наследуемость большинства БНП превышает 60\% (см. главу 4). Теперь рассмотрим основные модели наследования БНП.
Основные модели наследования
Моделей наследования мультифакториальных признаков и фенотипов много. Рассмотрим основные из них.
Во-первых, это простая (аддитивная) модель. Она предполагает совместное действие нескольких генов, определяющих подверженность. Модель упрощена и абстрактна, ибо вклад каждого из генов, действующих в мультифакториальной системе, различается в количественном и качественном отношениях, и какие-то гены оказываются более важными по значению.
Во-вторых, это модель наследуемости количественных признаков. Она предполагает наличие некой переменной величины, которая отражает предрасположение. С одной стороны, эта величина зависит от влияния сходно действующих генов всего генного (полигенного) компонента, а с другой стороны, — от влияния факторов среды.
Каждый из генов и факторов среды влияет на признак, но заболевание возникает лишь в том случае, когда предрасположение достигнет порогового уровня, т.е. речь идет о модели полигенного компонента с пороговым эффектом. В случае предрасположенности к заболеванию кривая распределения болезни в семье больного будет сдвинута в область более высокого предрасположения, и поэтому среди родственников будет больше больных, ибо у них имеется некоторое количество общих генов, определяющих предрасположение к болезни.
И хотя эта модель не позволяет конкретизировать роль факторов среды, она удовлетворительно объясняет распространение в семьях
таких заболеваний, как рак, сахарный диабет, врожденные аномалии развития нервной системы, семейная гиперхолестеринемия и др.
В-третьих, имеется смешанная модель; ее авторы (Мортон Н. и Мак-Лин К., 1974 г.) анализируют зависимость предрасположения от действия главного гена и/или полигенного комплекса и факторов среды. В этом случае считается, что главный ген и/или полигенный комплекс наследуются по моногенному варианту. При этом лица с генотипом «аа» будут здоровы; у лиц с генотипом «АА» вероятность заболеть будет больше, чем у лиц с генотипом «Аа», и болезнь возникнет в результате влияния генов полигенного комплекса и факторов внешней среды. Причем передача от родителей к детям главного гена и полигенного комплекса происходит с учетом двух условий: влияния факторов среды, общих для родителей и детей, и влияния части признаков (обусловленных полигенным комплексом), различающихся у родителей и детей.
В-четвертых, это более сложные модели, согласно которым возникновение признака (фенотипа) зависит от главного локуса, полигенного комплекса и факторов среды. При этом факторы среды могут быть как случайными, так и общими для родственников одной семейной родословной, например пристрастие к сладкой, соленой или острой пище, что является фактором риска развития соответственно сахарного диабета, гипертонической болезни или болезней желудочнокишечного тракта.
Следует подчеркнуть важность учета семейных негенетических факторов, ибо нередко только одним их действием можно объяснить семейный характер наследования некоторых МФЗ.
В-пятых, это концептуальная модель предрасположенности, предложенная Ф. Фогелем и А. Мотульски (1989). В ней подчеркивается важность предрасположенности за счет главных генов и генов всего полигенного комплекса, определяющих основной вклад в развитие болезни (рис. 68). При этом главные гены не действуют в «вакууме», они экспрессируются на фоне всей совокупности генов, модифицирующих их работу. Вместе с тем, предположение об участии главного гена в формировании наследственной предрасположенности к заболеванию может быть высказано только в случае обнаружения в этом гене мутаций, не встречающихся у здоровых людей.
В большинстве случаев патологический белковый продукт, производимый одним или даже несколькими главными генами, играет ключевую роль в развитии симптомов болезни. Например, установлен
Рис. 68. Концептуальная модель предрасположенности к МФЗ (по Фогелю Ф. и Мотульски А., 1989)
значительный вклад главных генов (DRCA1 и DRCA2) в предрасположенность к семейным формам рака грудной железы, а в последние годы показано участие в предрасположенности к этому заболеванию еще и третьего главного гена — DRCA3.
Кроме того, с помощью модели Ф. Фогеля и А. Мотульски в разных группах больных с БНП удалось выделить редкие формы заболеваний, характеризующиеся сочетанным мультифакториальным и моногенным вариантами наследования.
• В группе гиперлипидемий, обусловливающих ишемическую болезнь сердца (ИБС), были выделены две такие формы — семейная гиперхолестеринемия (ген LDRL локализован на хромосоме 19р13.2-р13.1) и семейный дефект Аро-В-100 (ген аро-В локализован на хромосоме 2р23-р24).
• В группе ЭГ были выделены:
— гипертензия, купируемая небольшими дозами глюкокортикоидов (причина — неравный кроссинговер между генами альдостерон-синтазы и 11-бета-гидроксилазы; оба гена локализованы в сегменте 8q21, являющемся областью гена цитохрома
Р450);
— синдром Лиддла или псевдоальдостеронизм (причина — два гена эпителиального натриевого канала SCNN2 и SCNN3; оба локализованы в сегментах 16р13-р12);
• — синдром Гордона или псевдоальдостеронизм второго типа, а также синдром избытка минералокортикоидов (ген почечной 11-бета- гидроксистероид-дегидрогеназы, локализован в 16р13-р12). В группе сахарного диабета I типа были выделены ряд MODY- форм, обусловленных мутациями единичных генов, в том числе 6 форм, связанных с мутациями в структурных и регуляторных генах: HNF4A (форма 1), GCK — ген глюкокиназы (2), ядерного фактора гепатоцитов (3), фактора-1 промотора инсулина (4), почечного фактора транскрипции 2 (5), NEURODY (6). Следует отметить, что роль генетических факторов оказалась весьма значительной при таких БНП, как ЯБЖиДК, ВПР (дефекты невральной трубки, расщелины верхней губы и нёба, врожденная косолапость). При этом семейное наследование отличалось от классического моногенного варианта. В развитии этих БНП и ВПР участвовали неспецифические гены, действующие совместно с факторами окружающей среды. И хотя действие всех факторов было аддитивным, первичный молекулярный эффект неспецифических генов не был определен (рассматривается как «черный ящик»).
При ВПР была дополнительно показана роль случайных факторов, которые нельзя отнести ни к генетическим, ни средовым, ибо они действовали стохастически.
Таким образом, несмотря на наличие множества моделей наследования мультифакториальных признаков и фенотипов и основанного на них сегрегационного анализа, рассмотренная проблема пока не решена.
Ассоциации и сцепление БНП с полиморфными маркерами
Поиск генетических причин предрасположенности к МФЗ подразумевает определение ассоциации болезни с полиморфными маркерами (генами и антигенами) и сцепления болезни с ДНК-маркерами (см. главу 19).
Ассоциация — это более высокая частота определенного полиморфного гена-маркера при конкретном заболевании. Например, имеют место ассоциации антигенов системы HLA с рядом МФЗ, среди которых анкилозирующий и псориатический спондилит и синдром Рейтера (сцеплены с антигеном В27), болезнь Адисона и сахарный диабет I типа (DR3), гемохроматоз (А3), гнездная алопеция (DQW7), псориаз (CW6), ревматоидный артрит и сахарный диабет I типа (антиген DR4), рассеянный склероз (DRВ1).
В конце XX в. была описана ассоциация полиморфизма альфа- 1-антитрипсина с хронической эмфиземой легких у взрослых, патогенез которой был связан с множественными аллелями локуса Р1 (всего 23 разных фенотипа), обусловливающими механизмы разрушения легочной ткани при хронической эмфиземе легких в результате инфицирования.
При этом было показано, что ассоциация не подразумевает, что ген болезни и маркерный ген расположены в одной хромосоме. Например, с HLA-локусами, расположенными на хромосоме 6, могут быть сцеплены гены разных моногенных заболеваний, находящиеся на измеримом расстоянии от НLA-комплекса (АГС, гемохроматоз, спиноцеребеллярная атаксия).
Вместе с тем, сегодня нет оснований считать, что БНП и HLA- комплекс как-то связаны между собой физиологически. Например, к таким заболеваниям относятся аутоиммунные или иммуноассоциированные болезни: болезнь Аддисона, детская спру, миастения гравис, множественный склероз, ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, тиреотоксикоз, хронический гепатит.
Семейный анализ выявил сегрегацию случаев этих заболеваний среди родственников больных пробандов, хотя моногенное наследование отсутствовало.
Следовательно, будучи ассоциированными, D/DR-гены HLA- комплекса и гены аутоиммунных заболеваний не являются сцепленными между собой, т.е. ассоциацию и сцепление следует строго разграничить.
Сцепление относится к двум генам, расположенным в одной хромосоме на определенном расстоянии друг от друга. Для анализа сцепления БНП с полиморфными маркерами в настоящее время используется от 300 до 500 ДНК-маркеров, распределенных по всему геному. На их применении основан метод полного геномного скрининга.