Где синтезируется ПЛ и как регулируется его секреция?
ПЛ синтезируется в специфических гипофизарных клетках — пролактофорах (пролактотропоцитах). Факторами, регулирующими синтез Прл на уровне пролактофоров, являются ионы кальция и цАМФ.
Синтез и секреция ПЛ происходят не только в тканях гипофиза, но и в клетках эндометрия и плаценты, эпителиальных клетках тонкой кишки и раковых клетках легких и почек.
Уровень ПЛ регулируется постоянным тоническим поступлением тиролиберина (ТЛ) и пролактинингибирующего фактора (ПИФ) из гипоталамуса.
Секреция Прл в отличие от других гипофизарных гормонов находится под преимущественным ингибирующим контролем гипота- ламуса. Наиболее важным из эндогенных пролактинингибирующих субстанций является дофамин (ДА), который самостоятельно тормозит секрецию ПЛ. Уменьшение содержания ДА в гипоталамусе приводит к снижению уровня ПИФ и увеличению количества ПЛ, циркулирующего в организме.
Морфин и эндогенные опиаты — эндорфины (ЭНД) и метэнкефалин — активируют секрецию ПЛ.
Эстрогены способны усиливать секрецию ПЛ, не только стимулируя пролактофоры в гипофизе, но и блокируя секрецию ДА и его антагонистов.
В каком ритме секретируется пролактин?
Секреция ПЛ имеет циркадный характер. Наиболее высокий уровень регистрируется через 2-3 ч после засыпания, наиболее низкий — от 10 до 14 ч дня. Содержание этого гормона имеет тенденцию к повышению в лютеиновую фазу менструального цикла с 14 до 24 ч, и максимум его обнаруживается за день или в день овуляторного пика ЛГ. У женщин в постменопаузальном периоде уровень ПЛ снижается в ответ на гипофункцию яичников, связанную с возрастом.
Какова функция пролактина в организме женщины?
Важными функциями ПЛ являются регуляция процессов лактогенеза и участие в эндокринной функции репродуктивной системы.
Какова частота гиперпролактинемии?
Гиперпролактинемия наблюдается у 15-30\% женщин, обращающихся по поводу вторичной аменореи, и почти у 70\% — по поводу бесплодия.
Какие причины приводят к развитию патологической гиперпролактинемии?
Патологическая гиперпролактинемия развивается в результате анатомических или функциональных нарушений в системе гипоталамус- гипофиз. Различают первичную и вторичную гиперпролактинемию. Кроме того, существует так называемая бессимптомная гиперпро0 лактинемия, при которой повышен уровень биологически активного Прл, — транзиторная, или скрытая (только ночная).
Каковы причины первичной гиперпролактинемии?
Таким причинам относятся:
— первичное поражение гипоталамо-гипофизарной системы;
— дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы и нарушение синтеза пролактинингибирующего фактора;
— воспалительные процессы в области гипоталамуса, гипофиза — лимфоидный гипофизит;
— поражения ножки гипофиза (травмы, воспаления);
— «пустое» турецкое седло;
— пролактинсекретирующие опухоли гипофиза;
— гормонально-неактивные опухоли гипофиза (интра- и супраселлярные) — краниофарингиомы, менингиомы, эктопические пинеаломы;
— пролактиномы (микро- и макроаденомы);
— акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга.
Каковы причины вторичной гиперпролактинемии?
Эндокринные, неэндокринные и ятрогенные факторы:
— гипотиреоз;
— некоторые формы климактерического, предменструального синдромов и синдром ПКЯ;
— гиперандрогения — транзиторная гиперпролактинемия;
— хронический психогенный стресс;
— почечная недостаточность;
— саркоидоз, гистиоцитоз Х;
— рак бронхов;
— операции, герпес и травмы в области грудной клетки;
— раздражение сосков молочных желез (транзиторная гиперпролактинемия);
— частое выскабливание стенок тела матки;
— лекарственные препараты (фенотиазины, транквилизаторы, резерпин, эстрогены, стероидные контрацептивы, простаглан- дины, ципротеронацетат и др.).
Каков патогенез гиперпролактинемии?
В основе патогенеза первичной гипоталамо-гипофизарной гиперпролактинемии лежит нарушение тонического дофаминергического ингибирующего контроля секреции ПЛ, вызванного дисфункцией гипоталамуса. Непрерывная стимуляция секреции ПЛ приводит сначала к гиперплазии пролактофоров, а затем и к формированию микро- и макроаденом (пролактином) гипофиза.
Гиперпролактинемия и нарушение менструальной функции могут возникать при частых выскабливаниях слизистой тела матки или после ручного обследования стенок послеродовой матки. В этих случаях повышенное выделение ПЛ является следствием повреждения внутриматочных рецепторов.
Опухоли, воспалительные процессы, артериовенозные аномалии в области гипоталамуса могут нарушать синтез и/или выделение дофамина из тубероинфундибулярных нейронов. Повреждение ножки гипофиза опухолью, при травмах, воспалительных процессах нарушает транспорт дофамина в гипофиз.
Каким образом гиперпролактинемия нарушает функцию репродуктивной системы?
Повышенная секреция ПЛ, помимо поддержания патологической лактации, нарушает репродуктивную функцию у женщин следующим образом:
— путем непосредственного влияния на яичники: высокая концентрация ПЛ вызывает недостаточность желтого тела, что сопровождается снижением секреции прогестерона. В то же
время ПЛ, конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов на уровне яичников, тормозит влияние гонадотропинов на стероидогенез и снижает чувствительность яичников к экзо- генным и эндогенным гонадотропинам;
— гиперпролактинемия тормозит гонадотропинсекретирующую функцию гипофиза, блокируя спонтанный пик секреции ЛГ;
— снижая чувствительность гипоталамуса к эстрогенам, гиперпролактинемия ингибирует выделение рилизинг-гормон люте- инизирующего гормона (РГ ЛГ).
Какие клинические симптомы характерны для гиперпролактинемии?
Одним из основных симптомов является галакторея — от единичных капель молозива до струйного отделения молока.
Гиперпролактинемия почти всегда сопровождается изменением функции яичников, которое может проявляться в виде ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы, нерегулярных менструаций или аменореи.
Наряду с патологической лактацией и нарушением менструального цикла отмечают также бесплодие, снижение libido, нередко — ожирение.
Какие формы гиперпролактинемии выделяют в зависимости от клинических проявлений?
В зависимости от клинических проявлений выделяют следующие формы синдрома гиперпролактинемии, галактореи и нарушения менструальной функции:
— галакторея, олиго-или аменорея в сочетаниис опухолью гипофиза;
— галакторея, олигоили аменорея без аденомы гипофиза, так называемая функциональная форма;
— послеродовая галакторея-аменорея, или синдром Киари-Фром- меля;
— галакторея, олигоменорея и признаки первичного гипотиреоза.
Какие клинические симптомы отмечаются при галакторее-гипотиреозе?
При галакторее-гипотиреозе отмечаются слабость, утомляемость, замедление психической реакции, зябкость, запор, сонливость, сухость кожи, ломкость ногтей.
Иногда первым признаком скрытого гипотиреоза может быть спонтанная галакторея. Сочетание аденомы гипофиза с первичным гипотиреозом и галактореей, а также нарушениями менструальной функции встречается редко.
Каковы методы диагностики синдрома гиперпролактинемии?
Прежде всего используют определение исходного уровня ПЛ. Установлено, что у 95\% больных с неопухолевым генезом гиперпро- лактинемии уровень ПЛ не превышает 2000 мМЕ/л. При опухолевом генезе заболевания уровень ПЛ выше 2000 мМЕ/л. Уровень ПЛ при микроаденоме ниже, чем при макроаденоме. Уровень ЛГ и ФСГ, как правило, снижен.
Каковы дополнительные методы диагностики опухоли гипофиза?
С целью диагностики опухоли гипофиза необходим рентгеновский снимок турецкого седла.
Ранними рентгенологическими симптомами развития опухоли гипофиза являются локальный или тотальный ОП стенок турецкого седла, неровность участка внутреннего контура его костной стенки при неизмененной структуре костей свода черепа.
Существенную помощь в диагностике микроаденом оказывает компьютерная томография, особенно с применением методики усиления с введением контрастного вещества. При помощи этой методики удается диагностировать так называемое «пустое» турецкое седло, которое нередко обнаруживают у больных с галактореей и различными нарушениями менструального цикла. В норме цереброспинальная жидкость не попадает в область турецкого седла благодаря диафрагме, закрывающей вход в седло. Первичное «пустое» турецкое седло формируется при недостаточности диафрагмы седла или повышении давления цереброспинальной жидкости. Вторичное «пустое» турецкое седло возникает при арахноидальных кистах, инфарктах, неврозах, гуммах и гранулемах гипофиза, а также после хирургического или лучевого лечения опухолей гипофиза.
Методами диагностики «пустого» турецкого седла являются также пневмоэнцефалография и контрастная энцефалография, при которых полость седла в той или иной степени заполняется газом или контрас- тным веществом.
Какие диагностические тесты применяют
для дифференциальной диагностики физиологической
и патологической гиперпролактинемии?
Существуют диагностические тесты (с агонистами и антагонистами дофамина), которые позволяют отличить физиологическую гиперпролактинемию от патологической.
Проба с тиролиберином. Препарат вводят внутривенно в дозе от 200 до 500 мкг. У здоровых женщин нормальной реакцией считается удвоение уровня Прл по сравнению с исходным через 15 мин. после введения тиролиберина. При гиперпролактинемии неопухолевого генеза отмечается небольшое повышение содержания Прл, а при опухоли гипофиза уровень Прл не меняется. Многими специалистами признано, что диагностическая ценность данного метода невелика.
Проба с метоклопрамидом (церукалом). Метоклопрамид — антагонист дофамина. С этим препаратом связывают надежду на разработку критериев дифференциации гипепролактинемии опухолевого и гипо- таламического генеза. При внутривенном введении 10 мг препарата у здоровых женщин через 1-2 ч уровень Прл в крови повышается в 7-10 раз. При пролактиноме гипофиза уровень Прл практически не меняется, а при функциональной гиперпролактинемии реакция ослаблена.
Проба с парлоделом. Парлодел — агонист дофамина, тормозит секрецию Прл, действуя преимущественно на уровне гипофизарных пролактофоров. Препарат принимают утром натощак однократно в дозе 2,5 или 5 мг, после чего исследуют уровень Прл в течение первых 2-4 ч. У здоровых лиц в норме уровень Прл резко снижается, при опухоли реакция отсутствует, при функциональной гиперпролактинемии реакция ослаблена.
Диагностика синдрома галактореи-аменореи-гипотиреоза основывается на клинической картине гипотиреоза, а также снижении уровня трийодтиронина и общего тироксина, а также повышении ТТГ.
Какие применяются методы лечения гиперпролактинемии?
Лечение больных с гиперпролактинемией и различными нарушениями менструальной функции может быть хирургическим и консервативным (медикаментозным) и зависит от причины заболевания. При макроаденоме гипофиза и гиперпролактинемии лечение в основном направлено на разрушение или подавление активности аденомы гипофиза (хирургические или лучевые методы воздействия).
Как охарактеризовать понятие «хирургическое выздоровление»?
Понятие хирургического выздоровления означает нормализацию уровня Прл в течение 2 ч после операции и появление овуляции в последующие 40 дней. Частота наступления беременности после хирургического лечения составляет 40\%. Быстрая нормализация уровня Прл сопровождается нормализацией регуляции его секреции. Это проявляется повышением уровня Прл под влиянием введения тиролиберина и появлением пика секреции Прл во время ночного сна. Отмечено, однако, что в некоторых случаях секреция Прл реагирует на введение тиролиберина и метоклопрамида только спустя 6-12 мес после операции.
Какие консервативные (медикаментозные)
методы лечения применяют при гиперпролактинемии?
В настоящее время для лечения больных гиперпролактинемией используют ряд блокаторов и стимуляторов биогенных аминов, участвующих в регуляции секреции ПЛ. Одним из наиболее эффективных препаратов, способствующих подавлению повышенной продукции ПЛ, является парлодел (бромкриптин, СВ-154) — полусинтетический алкалоид спорыньи. Механизм действия препарата заключается в стимуляции рецепторов дофамина. Парлодел также восстанавливает циклическую секрецию гонадотропинов, нормализует их гипофизарный резерв, реакцию на РГ ЛГ и способствует нормализации эндогенной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона.
Какой метод лечения применяют
при пролактинсекретирующих аденомах гипофиза?
Препаратом выбора при этом является парлодел благодаря его выраженному антипролиферативному влиянию. Обычно препарат парлодел назначают по следующей схеме: 0,8 мг (1/3 таблетки) — 3 дня; 1,25 мг (1/2 таблетки — 3 дня; 2,5 мг (1 таблетка) — 3 нед, через 1 мес. определяют уровень пролактина. При его повышении принимают дополнительно по 1 таблетке в течение 4 нед. Иногда для восстановления овуляторного менструального цикла требуется увеличение суточной дозы до 7,5 мг. Прием препарата контролируется определением уровня Прл в сыворотке крови и базальной температуры. Лечение продолжается до нормализации уровня ПЛ.
Какое лечение проводят
при синдроме галактореи-аменореи
неопухолевого генеза?
Для лечения синдрома галактореи-аменореи неопухолевого генеза используют парлодел. При этих формах синдрома суточные дозы препарата составляют 5,0-7,5 мг. Лечение приводит к быстрому восста- новлению менструального цикла и овуляции. Через 3-4 нед от начала лечения, как правило, лактация прекращается и восстанавливается менструальный цикл. Беременность наступает через 1-3 мес от начала лечения у 70,6-80,0 \% больных.
В тех случаях, когда препарат недостаточно эффективен для восстановления овуляторных менструальных циклов (НЛФ, ановуляция), наряду с его использованием назначают кломифен по 50-100 мг с 5-го по 9-й день менструального цикла. При отсутствии эффекта применяют парлодел в сочетании с кломифеном и ХГЧ. ХГЧ вводят по 1500-3000 ЕД на 2-6-й день повышения базальной температуры или 6000-10 000 ЕД при достижении фолликулом диаметра около 20 мм.
Какое лечение проводят больным с синдромом галактореи, нарушениями менструального цикла и явлениями первичного гипотиреоза?
Лечение проводят препаратами тиреоидных гормонов: тиреоидином (0,1 г), трийодтиронина гидрохлоридом (20 мкг) или тиреокомбом (трийодтиронин 0,01 мг, L-тироксин 0,07 мг и калия йодида 0,15 мг в 1 таблетке). Лечение длительное, под контролем эндокринолога. Препараты приводят к улучшению или исчезновению симптомов гипотиреоза. Под их влиянием прекращается или снижается пато- логическая лактация, восстанавливается менструальный цикл и у большинства больных наступает овуляция. Эти препараты блокируют секрецию эндогенного тиролиберина, способствуют уменьшению выделения ПЛ.
Каков прогноз при функциональной гиперпролактинемии?
Прогноз при функциональной гиперпролактинемии, как правило, благоприятный.