1.1. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ В ЭМБРИОНАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ
От чего зависит пол эмбриона?
Генетический пол зародыша определяется половой хромосомой, содержащейся в отцовском сперматозоиде: если это X-хромосома, то родится девочка, если Y — мальчик. Однако направленность поло- вого развития зависит от двух факторов: набора половых хромосом и правильного функционирования аутосомных генов, которые контролируют выработку гормонов, влияющих на половую дифференциацию.
Как реализуется программа половой дифференциации?
Половая дифференциация осуществляется по определенному плану.
В 6 нед развития половые клетки мигрируют из желточного мешка в область половых тяжей и, скапливаясь в половых тяжах, далее формируют примитивные недифференцированные гонады [Thompson et al., 1991]. Дальнейшая дифференциация бипотентной гонады зависит от фактора, определяющего развитие яичка (англ. — testisdetermining factor, TDF) и, скорее всего, являющегося продуктом действия одного гена. При отсутствии влияния TDF, начинающегося в 6 нед, гонада к 8 нед дифференцируется в яичник, т.е. человеческий организм исходно имеет тенденцию к развитию в сторону женского пола, в основном из-за присутствия в клетках обоих полов хотя бы одной Х-хромосомы.
Где локализуется ген TDF?
Ранее за TDF принимали ген HY, локализованный на длинном плече Y-хромосомы. Однако, согласно данным J.L. Simpson и M.S. Golbus (1992), вектор половой дифференциации зависит от гена TDF, распо- ложенного на коротком плече Y-хромосомы.
Какие дополнительные факторы влияют на половую дифференциацию?
Изолированного действия гена TDF недостаточно для дифференциации примитивной гонады в яичко. Для этого также необходимо совместное действие нескольких генов, расположенных как на Х-хромосоме, так и на аутосомах.
Развитие яичника из зародышевых клеток примитивной гонады определяется не наличием двух Х-хромосом, а отсутствием короткого плеча Y-хромосомы (TDF).
У плодов с синдромом Тернера, где клетки содержат только одну Х-хромосому (45X0), все же происходит трансформация гонад в яичники. Но в этих яичниках уже до рождения наблюдается выраженный процесс истощения. Таким образом, обязательного наличия двух Х-хромосом не требуется для дифференциации гонады в яичник, но дальнейшее правильное развитие и функционирование яичника происходит только в присутствии обеих Х-хромосом.
Гены, отвечающие за дальнейшее нормальное функционирование яичников, расположены не только на длинном и коротком плечах Х-хромосом, но и на аутосомах [Simpson M.S., 1976].
В результате миграции половых клеток наблюдается утолщение половых тяжей и формируются мезонефральные (вольфовы) и парамезонефральные (мюллеровы) протоки. У эмбрионов мужского пола два процесса — дифференциация семявыносящих протоков и клеток Лейдига (гландулоциты яичка), а также трансформация первичной гонады в яичко — управляются разными генами [Patsavoudi et al., 1985]. Превращение части мезонефральных протоков в трубчатые структуры яичка (vas deferens, epididymides, англ. — seminal vesicules) происходит под действием плодового тестостерона, вырабатываемого клетками Лейдига. Продукция тестостерона клетками Лейдига происходит под действием хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Введение экзогенного тестостерона в этом сроке беременности способствует образованию мужских тубулярных структур независимо от генетического пола эмбриона. Процесс одновременной резорбции мюллеровых протоков (предшественников матки и маточных труб) происходит под действием антимюллерова гликопротеина, вырабатываемого клетками Сертоли. Ген, контролирующий образование этого гликопротеина, локализуется на аутосоме [Simpson M.S., Golbus J.L., 1992]. Отсутствие тестостерона и антимюллерова гликопротеина, а также полная агенезия гонад ведут к развитию женского фенотипа.
Каковы этапы развития половой системы?
Образование половой системы тесно связано с развитием мочевой системы, поэтому процесс их развития правильнее рассматривать одновременно как единую систему.
Почки человека приобретают свою окончательную анатомическую и функциональную форму не сразу, а после двух промежуточных стадий развития — предпочки (pronephros) и первичной почки (mesonephros), или вольфова тела. В результате этих двух превращений образуется окончательная, или вторичная, почка (metanephros). Все эти зачатки образуются последовательно из разных зон нефрогенных тяжей, располагающихся вдоль зачатка позвоночника. При этом предпочка существует короткое время, быстро подвергается обратному развитию и оставляет после себя только первичный мочевой остаток, или вольфов (мезонефральный) проток. Параллельно регрессу предпочки формируется вольфово тело, представляющее собой два продольных валика, располагающихся симметрично вдоль зачатка позвоночника. Окончательная почка образуется из каудального отдела нефрогенного тяжа, а мочеточник — из вольфова протока (проток первичной почки). По мере развития постоянной почки и мочеточника происходит регресс вольфовых тел и вольфовых ходов. Их остатки в виде тонких канальцев, выстланных эпителием, местами сохраняются и из них могут образоваться кисты (параовариальные). Остаток краниального конца первичной почки (epoophoron) располагается в широкой связке между трубой и яичником; каудальный конец (paraophoron) находится также в широкой связке между трубой и маткой. Остатки вольфова протока (гартнерова канала) располагаются в боковых отделах шейки матки и влагалища и могут служить фоном для образования кисты (киста гартнерова хода), а остатки вольфовых тел — параовариальной кисты. Параллельно с развитием мочевой системы происходит образование и половой системы (рис. 1.1).
Рис. 1.1. А — расположение полового валика и мезонефроса: 1 — петля кишки; 2 — гонада; 3 — мезонефральный проток;
4 — мезонефрос; Б — поперечное сечение через половой валик и мезонефрос:
5 — аорта; 6 — брыжейка кишки; 7 — поло- вой бугорок; 8 — мезонефрос; 9 — мезонефральный проток; 10 — экскреторный
канал; 11 — клубочек
1.1.1. Развитие гонад
Как формируются первичные половые бугорки?
Несмотря на то, что генетический пол плода определен уже при зачатии, гонады начинают развиваться по мужскому или женскому типу только с 7-й недели и развития.
На 5-й1 неделе развития на внутренней поверхности вольфовых тел появляются валикообразные утолщения — половые бугорки, образуемые за счет пролиферации целомического эпителия (эндодерма) и скопления нижележащих клеток мезенхимы (рис. 1.2)2.
Рис. 1.2. А — 3-нед эмбрион с зародышевыми клетками в стенке желточного мешка. 1 — передний отдел кишки; 2 — сердце; 3 — желточный мешок; 4 — зародышевые клетки; 5 — аллантоис; 6 — задний отдел кишки. Б — миграция зародышевых клеток по стенке кишечника и брыжейке в половые бугорки: 7 — задний отдел кишки; 8 — клоака; 9 — мезонефрос;
10 — половой бугорок
Зародышевые клетки (англ. — germ cells) — обнаруживаются в ука- занных половых бугорках только после 6-й недели развития.
У человеческих эмбрионов примордиальные зародышевые клетки появляются на ранней стадии развития эмбриона среди кле- ток эндодермы в стенке желточного мешка вблизи от аллантоиса
Здесь и далее указан срок от зачатия (не гестационный!). 2 Для иллюстраций использованы материалы из книги: «Langman’s Medical Embriology» — 7th ed. by T.W. Sadler, 1995.
(см. рис. 1.2, А). Благодаря амебоподобным движениям они мигрируют по дорсальной брыжейке заднего отдела кишечной трубки (см. рис. 1.2, Б), достигая примитивных гонад в начале 5-й недели, и внедряются в толщу половых валиков в течение 6-й недели развития. Если эти клетки не достигнут половых валиков, то дальнейшего развития и роста гонад не произойдет. Таким образом, примордиальные половые клетки обладают стимулирующим влиянием на развитие, рост и скорость дифференциации гонад в яичник (ovum) или яичко (testis).
Как образуется первичная (примитивная) гонада?
Незадолго до миграции примордиальных клеток и во время нее проис — ходит бурная пролиферация целомического эпителия половых валиков. Эти эпителиальные клетки погружаются в мезенхиму и образуют большое количество причудливой формы нитей, носящих название примитивных половых тяжей (рис. 1.3).
Рис. 1.3. Поперечное сечение на уровне поясничного отдела 6-нед эмбриона. Некоторые зародышевые клетки окружены клетками примитивных половых тяжей: 1 — аорта; 2 — зародышевые клетки; 3 — пролиферирующий эпителий целома; 4 — примитивные половые тяжи; 5 — парамезонефральный (мюллеров) проток; 6 — мезонефральный (вольфов) проток
И у женских, и у мужских эмбрионов эти тяжи остаются соединенными с поверхностным эпителием. Мужская гонада на этом этапе ничем не отличается от женской; отсюда название — недифференцированная гонада.
Как происходит дифференциация примитивных гонад у мужских эмбрионов?
У эмбрионов мужского пола половые клетки несут XY-набор. Под влиянием Y-хромосомы, от которой зависит действие TDF-фактора, примитивные половые тяжи продолжают пролиферировать и проникают все глубже в мозговое вещество, образуя медуллярные тяжи (рис. 1.4, 1.5 А). В области ворот (hilum) — тяжи распадаются на сеть мелких нитей, из которых позже образуется сеть канальцев — rete testis (рис. 1.5, А, Б).
В ходе дальнейшего развития половые тяжи в яичке теряют связь с поверхностным эпителием. После этого их начинает отделять от поверхности яичка плотный слой соединительной ткани, называемый белочной оболочкой — tunica albuginea (см. рис. 1.4).
Рис. 1.4. Влияния примордиальных зародышевых клеток на примитивную гонаду
На 4-м месяце половые тяжи принимают подковообразную форму и непосредственно соединяются с rete testis (см. рис. 1.5, Б). На этом этапе половые тяжи яичка состоят из примитивных зародышевых клеток и опорных (англ. — sustentacular) — клеток Сертоли, берущих начало из поверхностного эпителия железы.
Интерстициальные клетки Лейдига берут начало непосредственно из мезенхимы полового валика. Они расположены между тяжами и начинают развиваться непосредственно после начала дифференциации этих тяжей. К 8-й неделе гестации клетки Лейдига начинают вырабатывать тестостерон. С этого времени яички уже сами влияют
Рис. 1.5. А — поперечное сечение яичка на 8-й неделе развития: 1 — дегенерирующий мезонефральный каналец; 2 — парамезонефральный проток; 3 — мезонефральный проток; 4 — белочная оболочка; 5 — медуллярные тяжи; 6 — rete testis. Б — яичко и половые тяжи на 4-м месяце развития: 7 — ductuli efferentes; 8 — парамезонефральный проток; 9 — мезонефральный проток (ductus deferens); 10 — медуллярные тяжи (подковообразные); 11 — белочная оболочка
на дальнейшую половую дифференциацию половых протоков и наружных половых органов.
Тяжи яичка с началом пубертатного периода приобретают просвет и превращаются в семявыносящие канальцы — seminiferes tubules. Далее эти канальцы соединяются с канальцами rete testis, которые, в свою очередь, впадают в ductuli efferentes. Эти ductuli efferentes берут свое начало от оставшейся ткани экскреторных канальцев мезонефроса. Они служат связующим звеном между rete testis и мезонефральным, или вольфовым протоком. Это звено носит название ductus deferens (см. рис. 1.4, Б).
Как происходит дифференциация примитивных гонад у женских эмбрионов?
У женских эмбрионов примитивные половые тяжи распадаются на отдельные скопления клеток (рис. 1.6, А). Эти скопления содержат группу примитивных зародышевых клеток и локализуются в медуллярной части яичников. Позднее они исчезают и замещаются васкуляризированной стромой, называемой medulla ovarii.
Поверхностный эпителий женской гонады, в отличие от мужской, продолжает пролиферировать. В 7 нед он дает начало второй гене-
Рис. 1.6. А — поперечный срез яичника на 7-й неделе развития: 1 — урогенитальная брыжейка; 2 — дегенерирующий мезонефральный канал; 3 — парамезонефральный проток; 4 — мезонефральный проток; 5 — поверхностный эпителий; 6 — корковые тяжи; 7 — дегенерирующие медуллярные тяжи. Б — яичник и половые протоки на 5-м месяце развития: 8 — ductuli efferentes; 9 — мезонефральный проток; 10 — парамезонефральный проток; 11 — фолликулярные клетки; 12 — первичные ооциты
рации тяжей — корковых тяжей, которые прорастают в нижележащую мезенхиму, продолжая соприкасаться с поверхностью гонады (см. рис. 1.5, А). В 4 мес эти вторичные тяжи распадаются на отдельные клеточные скопления, причем каждое из таких скоплений содержит от одной до нескольких зародышевых клеток (см. рис. 1.5, Б). Зародышевые клетки в дальнейшем превращаются в оогонии, в то время как окружающие их эпителиальные клетки — производные от поверхностного эпителия — превращаются в фолликулярные клетки.
1.1.2. Развитие внутренних половых органов
Какие изменения происходят до начала дифференцировки внутренних половых органов?
Изначально и мужской, и женский эмбрионы имеют обе пары протоков: мезонефральный (вольфов канал) и парамезонефральный (мюллеров)протоки.
Мюллеров проток представляет сначала продольное углубление, а потом утолщение целомического эпителия на передне-латеральной поверхности урогенитального валика (рис. 1.7).
Рис. 1.7. Половые протоки на 6-й неделе развития у мужских (А) и женских (Б) эмбрионов: 1 — дегенерирующие экскреторные канальцы мезонефроса; 2 — rete testis; 3 — медуллярные тяжи; 4 — белочная оболочка яичка; 5 — мезо- нефральный проток; 6 — парамезонефральный проток; 7 — мезонефрос; 8 — корковые тяжи яичника; 9 — дегенерирующие медуллярные тяжи
Он располагается параллельно и кнаружи от вольфова протока. По мере роста в хвостовом направлении мюллеровы протоки из сплошных эпителиальных образований превращаются в каналы (парамезонефральные). В дальнейшем верхние отделы мюллеровых каналов остаются кнаружи от вольфовых протоков, а нижние, отклоняясь внутрь, огибают вольфовы протоки спереди, взаимно приближаясь до слияния (см. рис. 1.7). Оба эти протока сначала разделены перегородкой, но позже сливаются и образуют маточный канал (рис. 1.8, А). Каудальный конец соединенных мюллеровых протоков подходит к задней стенке урогенитального синуса, где образует небольшое выпячивание — парамезонефральный, или мюллеров, бугорок (см. рис. 1.7, А).
Рис. 1.8. А — половые протоки эмбриона женского пола в конце 2-го мес. развития: 1 — мезонефральный проток; 2 — парамезонефральный бугорок; 3 — маточный канал; 4 — мезонефрос; 5 — корковые тяжи яичника; 6 — абдоминальное отверстие маточной трубы. Б — половые протоки после опущения яичника: 7 — фимбрии; 8 — эпоофорон; 9 — пароофорон; 10 — круглая связка матки; 11 — киста Гартнера; 12 — влагалище; 13 — свод влагалища; 14 — шейка матки; 15 — тело матки; 16 — брыжейка яичника; 17 — собственная связка яичника; 18 — подвешивающая связка яичника
Мезонефральные протоки открываются в просвет урогенитального синуса с обеих сторон от мюллерова бугорка.
Какие изменения претерпевают половые протоки у эмбрионов мужского пола?
В процессе регресса мезонефроса несколько экскреторных канальцев (англ. — epigenital tubules) — сливаются с тяжами rete testis, формируя таким образом efferent ductules (англ.) яичка (рис. 1.9).
Экскреторные канальцы, проходящие вдоль каудального полюса яичка (англ. — paragenital tubules), не соединяются с тяжами rete testis (см. рис. 1.8, Б). Их остатки носят название paradidimys. Мезонефральные протоки продолжают персистировать, за исключением наиболее краниальной части — appendix epididymis, и дают начало большинству половых структур (см. рис. 1.7). Непосредственно ниже слияния с efferent ductules мезонефральный проток удлиняется и приобретает
Рис. 1.9. А — половые протоки у эмбриона мужского пола на 4-м месяце развития: 1 — эпигенитальные протоки; 2 — парагенитальные протоки; 3 — парамезонефральный бугорок; 4 — мезонефральный проток; 5 — белочная оболочка; 6 — медуллярные тяжи; 7 — rete testis. Б — половые протоки после опущения яичка: 8 — ductus deferens; 9 — ductuli efferentes; 10 — эпидидимис; 11 — парадидимис; 12 — rete testis; 13 — медуллярные тяжи; 14 — придаток яичка; 15 — придаток эпидидимиса; 16 — utriculus prostaticus; 17 — семенной пузырек
выраженную извитость. Так формируется ductus epididymis. От хвостовой части эпидидимиса в направлении к выпячиванию, соответствующему семенному пузырьку (англ. — seminal vesicle), мезонефральный проток утолщается за счет приобретения им мышечной оболочки и превращается в ductus deferens. Часть протока, идущего от семенного пузырька в сторону мочеиспускательного канала, носит название ejaculatory duct (англ.). Парамезонефральный проток подвергается дегенерации, за исключением небольшого краниального участка — appendix testis.
Какие изменения претерпевают половые протоки у эмбрионов женского пола?
Внутренние половые органы у эмбриона женского пола образуются за счет парамезонефральных протоков. В парамезонефральном протоке можно выделить 3 отдельные части: а) краниальную (вертикальную) порцию, сообщающуюся с полостью целома; б) горизонтальную порцию, пересекающую мезонефральный проток спереди; в) каудальную
(вертикальную) порцию, сливающуюся с такой же контралатеральной структурой по средней линии (рис. 1.8, А). В процессе опущения яичника первые две части протока превращаются в маточную трубу (рис. 1.8, Б), а каудальные части сливаются и образуют маточный канал.
Когда средние порции парамезонефральных протоков отклоняются в медиокаудальном направлении, урогенитальные валики постепенно меняют положение и располагаются в поперечном направлении (рис. 1.10, А, Б). После слияния протоков по средней линии образуется широкая поперечная тазовая складка (рис. 1.10, В), которая идет от латеральных краев слившихся парамезонефральных протоков к стенкам таза и называется широкой маточной связкой. В верхней части складки проходит маточная труба, а по задней поверхности складки расположен яичник (рис. 1.10, В). Матка и ее широкие связки делят полость таза на две части: маточно-ректальный и пузырно-маточный карманы. Из слившихся частей парамезонефральных протоков образуются тело и шейка матки. Их окружает слой мезенхимальных клеток, дающих начало миометрию, а из брюшинного покрова образуется периметрий.
Рис. 1.10. Поперечные срезы урогенитального валика на разных уровнях (в направлении от краниального к каудальному концу): 1 — урогенитальный валик; 2 — мезонефральный экскреторный каналец; 3 — парамезонефральный проток; 4 — яичник; 5 — мезонефральный проток; 6 — слившиеся параме- зонефральные протоки; 7 — маточно-пузырный карман; 8 — широкая связка матки; 9 — маточно-прямокишечный карман
За счет каких структур формируется влагалище?
Вскоре после того как концы парамезонефральных протоков достигают просвета урогенитального синуса (рис. 1.1, А и рис. 1.12, А), из тазового конца начинают оформляться два плотных выпячивания — синовагинальные луковицы (см. рис. 1.11, Б и рис. 1.12, Б). Они разрастаются и образуют сплошную влагалищную пластину.
Рис. 1.11. Развитие матки и влагалища в 9 нед (А), в конце 3-го месяца (Б), у новорожденной (В): 1 — маточная труба; 2 — маточная перегородка; 3 — урогенитальный синус; 4 — каудальный конец мюллеровых протоков; 5 — ткань синовагинальной луковицы; 6 — полость матки; 7 — шейка матки; 8 — свод влагалища; 9 — влагалище; 10 — девственная плева
Рис. 1.12. Сагиттальные срезы матки и влагалища на различных этапах их развития: 1 — мочевой пузырь; 2 — симфиз; 3 — фаллос; 4 — синовагинальная луковица; 5 — маточный канал; 6 — уретра; 7 — клитор; 8 — влагалище;
9 — свод; 10 — матка
Пролиферация продолжается в краниальном отделе этой пластины, за счет чего расстояние между маткой и урогенитальным синусом увеличивается. К 5-му месяцу влагалище приобретает просвет. Верхняя треть влагалища, включая своды (англ. — vaginal fornices), образуется из ткани парамезонефральных протоков (см. рис. 1.12, В), т.е. в образовании влагалища участвуют две структуры: верхняя часть влагалища формируется за счет маточного канала, а нижняя часть — посредством урогенитального синуса.
Просвет влагалища остается отделенным от урогенитального синуса тонкой мембраной — девственной плевой — hymen (рис. 1.11, В и 1.12, В). Девственная плева состоит из эпителиальной выстилки синуса и тонкого слоя влагалищных клеток. Спонтанная перфорация плевы происходит обычно в перинатальном периоде.
Какова судьба мезонефральных протоков у эмбрионов женского пола?
Мезонефральные протоки подвергаются почти полному регрессу. Остаются только мелкие фрагменты в краниальной части — epoophoron и paroophoron (см. рис. 1.7, Б). Остатки каудальных отделов мезо- нефральных протоков могут обнаруживаться по ребрам матки и по боковым стенкам влагалища. Из них позднее возможно образование гартнеровых кист (см. рис. 1.7, Б).
Нарушение слияния мюллеровых протоков может вести к разнообразным аномалиям строения матки, шейки и влагалища (рис. 1.13).
Рис. 1.13. Некоторые варианты аномалий слияния мюллеровых протоков: А — uterus didelphys и удвоение влагалища; Б — uterus arcuatus; В — двойная матка; Г — двурогая матка с рудиментарным рогом; Д — атрезия цервикального канала; Е — атрезия влагалища
1.1.3. Развитие наружных половых органов
Как выглядят наружные половые органы эмбриона в индифферентной фазе?
На 3-й неделе развития мезенхимальные клетки, образующиеся в области примитивной эмбриональной полоски, мигрируют в область клоачной мембраны и образуют пару небольших валиков, называемых клоачными складками (рис. 1.13, А). Краниальные концы складок, сливаясь, образуют половой бугорок. На 6-й неделе клоачная мембрана разделяется на урогенитальную и анальную мембраны. Клоачные складки также делятся на уретральные и анальные (рис. 1.14, Б). Через некоторое время вокруг уретральных складок образуются дополнительные возвышения, называемые половыми валиками. Эти возвыше- ния в дальнейшем превращаются у мальчиков в скротальные складки и у девочек — в большие половые губы. Однако в конце 6-й недели развития еще невозможно определить пол эмбриона по строению наружных половых органов (см. рис. 1.14, Б).
Как происходит дифференциация наружных половых органов у эмбрионов женского пола?
Не совсем ясно, от влияния каких факторов зависит развитие женских наружных половых органов, хотя определенная роль эстрогенов доказана. Половой бугорок несколько удлиняется и образует клитор
(рис. 1.14, А).
Рис. 1.14. Недифференцированная стадия развития наружных поло- вых органов: А -4 нед; Б — в 6 нед; 1 — половой валик; 2 — латеральные складки; 3 — клоачная складка; 4 — мембрана клоаки; 5 — урогени- тальная мембрана; 6 — уретральная складка; 7 — анальная складка; 8 — анальная мембрана
Уретральные складки не сливаются (как у мужских эмбрионов) и образуют малые половые губы. Половые валики продолжают увеличиваться и превращаются в большие половые губы. Урогенитальный желобок остается открытым и образует преддверие влагалища (англ. — vestibule) (рис. 1.14, Б).