Система мать-плацента-плод — единая функциональная система, которая образуется сразу же после зачатия и обеспечивает поддержание оптимальных условий развития эмбриона и плода в организме беременной женщины. Ее формирование связано с возникновением сложных и взаимообусловленных адаптационных процессов и образованием плаценты, определяющих взаимосвязь организма матери и плода до момента его рождения.
Учение о функциональных системах было создано П.К. Анохиным в 30-60 гг. XX в. Определяя функциональную систему как динамическую, саморегулирующуюся организацию, избирательно объединяющую структуры и процессы на основе нервных и гуморальных механизмов регуляции для достижения важных для системы и организма в целом приспособительных результатов, П.К. Анохин (1968) распространил содержание этого понятия на структуру любого физиологического процесса. Функциональная система имеет разветвленный морфофизиологический аппарат, обеспечивающий за счет присущих ей закономерностей как эффект гомеостаза, так и саморегуляции. Выделяют два типа функциональных систем. Функциональные системы первого типа обеспечивают постоянство определенных констант внутренней среды за счет системы автономной регуляции, звенья которой не выходят за пределы самого организма. Примером может служить функциональная система поддержания постоянства кровяного давления, температуры тела и т.п. Такая система с помощью разнообразных механизмов автоматически компенсирует возникающие сдвиги во внутренней среде. Функциональные системы второго типа используют внешнее звено саморегуляции. Они обеспечивают приспособительный эффект благодаря выходу за пределы организма через связь с внешним миром и изменения поведения. С физиологической точки зрения понятие «функциональная система» обуславливает не просто сосуществование отдельных ее элементов, но и их вза-
иморегулирующее и взаимозависимое содействие. На основании вышесказанного можно выделить несколько особенностей функциональной системы мать-плацента-плод:
• время существования указанной системы ограничено сроком беременности, т.е. временем развития эмбриона/плода до окончания гестационного процесса (преждевременные, своевременные, запоздалые роды; самопроизвольное или искусственное прерывание беременности);
• только организм женщины с присущими ему физиологическими особенностями способен к формированию данной функциональной системы;
• в процессе становления и развития функциональной системы мать-плацента-плод принимают участие как нормальные с точки зрения анатомии и физиологии процессы, так и патологические, но необходимые для прогрессирования гестационного процесса и развития плода (инвазивный рост трофобласта, гестационные изменения спиральных артерий и др.);
• в ее становлении и развитии существуют «критические периоды», определяющие либо само дальнейшее ее существование, либо существенные отклонения в нормальном развитии плода;
• функциональная система мать-плацента-плод имеет своей конечной целью не только рождение живого доношенного жизнеспособного новорожденного, но и оптимальную адаптацию организма женщины к гестационному процессу (т.е. физиологическое течение беременности).
Таким образом, все указанные особенности отличают данную систему от других функциональных систем.
В процессе формирования функциональной системы мать-плацента-плод выделяют целый ряд принципиально важных этапов, определяющих как возможность дальнейшего ее существования и развития, так и нормальное развитие плода и физиологическое течение беременности.
Оплодотворение. В течение каждой фолликулярной фазы менструального цикла женщины под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза в яичнике начинает расти от 5 до 15 примордиальных фолликулов, но обычно только один из них достигает полной зрелости и овулирует, остальные дегенерируют и становятся атретичными. К моменту овуляции ооцит находится в начале своего второго мейотического деления и окружен zona pellu-
cida и гранулезными клетками. Двигательная активность фимбрий маточной трубы продвигает яйцеклетку в ее просвет.
Перед тем как сперматозоид приобретает способность оплодотворять яйцеклетку, должна произойти капацитация (в течение которой из головки сперматозоида удаляется гликопротеиновый покров и белки цитоплазмы сперматозоида) и акросомальная реакция (когда акрозин и трипсиноподобные ферменты освобождаются для последующей пенетрации zona pellucida). В момент оплодотворения сперматозоид должен пенетрировать corona radiata, zona pellucida и клеточную мембрану ооцита. Как только сперматозоид проникает в яйцеклетку, она заканчивает свое второе мейотическое деление и формирует женский пронуклеус. Zona pellucida становится непроницаемой для других сперматозоидов. Головка сперматозоида отделяется от хвоста и формирует мужской пронуклеус. После того как оба пронуклеуса завершат репликацию ДНК, хромосомы матери и отца смешиваются и продольно расщепляются, вступая далее в митотическое деление, давая начало двухклеточной зиготе. Таким образом, в процессе оплодотворения восстанавливается диплоидный набор хромосом, происходит детерминация пола и начинается дробление.
Дробление — серия митотических делений, результатом которых является увеличение числа клеток, бластомеров, с каждым последующим делением уменьшающихся в размерах. После трех делений клетки становятся плотно сгруппированными, разделяясь на внешний и внутренний слои. Уплотненные бластомеры делятся и формируют 16-клеточную морулу. Как только морула входит в матку на 3 или 4-й день после оплодотворения, в ней начинает появляться полость и образовывается бластоциста. Внутренний слой клеток, который будет далее развиваться в собственно эмбрион, находится на одном полюсе бластоцисты. Внешний слой клеток, окружающий внутренние клетки и полость бластоцисты, будет формировать трофобласт.
Нидация и имплантация. Для успешной имплантации необходимо, чтобы в эндометрии появились все требуемые изменения дифференциации клеток слизистой для образования «окна имплантации», которое в норме наблюдается на 6-7-й день после овуляции, а также определенная степень зрелости бластоцисты и активация протеаз, способствующих продвижению бластоцисты в эндометрий. Рецептивность эндометрия — кульминация комплекса временных и пространственных изменений в эндометрии, регулируемая стероидными гормонами. Процессы появления «окна имплантации»
и созревания бластоцисты должны быть синхронными. Если этого не произойдет, то имплантация не состоится или беременность прервется на ранних стадиях ее развития.
Перед имплантацией поверхностный эпителий эндометрия покрыт муцином, который предотвращает преждевременную имплантацию бластоцисты и защищает от инфекции, особенно Muclepisialin, играющий барьерную роль в различных аспектах физиологии женской репродуктивной системы. К моменту открытия «окна имплантации» муцин разрушается протеазами, продуцируемыми эмбрионом.
Имплантация бластоцисты включает два этапа: 1 этап — адгезия двух клеточных структур, 2 этап — децидуализация стромы эндометрия, при этом в процессе адгезии ведущую роль играют интегрины. Особенно значимым является интегрин-βι, экспрессия которого возрастает в момент имплантации. Кроме интегринов, адгезивными молекулами являются также протеины: трофинин, бустин и тастин. Чрезвычайно большая роль отводится различным факторам роста [инсулиноподобный фактор роста (IGFBP), гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF), фактор роста фибробластов (FGF), костный морфогенный протеин (BMP) и др.]. После адгезии трофобласта к эндометрию начинается фаза инвазии трофобласта. Клетки трофобласта выделяют ферменты протеазы, лизируя внеклеточный матрикс металлопротеазой.
К началу 2-й нед развития бластоциста частично погружается в строму эндометрия (рис. 1).
Трофобласт дифференцируется на внутренний, активно пролиферирующий слой — цитотрофобласт и наружный — синцитиотрофобласт, активно эрозирующий ткани матери. К 9-му дню развития в цитотрофобласте формируются лакуны. Постепенно материнские синусоиды эрозируются синцитиотрофобластом, материнская кровь поступает в лакунарную сеть. К концу 2-й нед беременности начинается маточно-плацентарное кровообращение. В это время цитотрофобласт формирует скопления клеток, окруженных синцитием и в него проникающих. Эти образования являются первичными ворсинами. К концу 2-й нед бластоциста полностью погружена в эндометрий, а дефект слизистой оболочки в месте ее внедрения заживает.
Внутренний слой клеток или эмбриобласт дифференцируется на эпибласт и гипобласт, образующие вместе двухслойный зародышевый диск. Клетки эктодермы продолжаются в амниобласт. Вместе они окружают новую полость — амниотическую. Клетки эндодермы
Рис. 1. Строение бластоцисты человека. 9-й день эмбрионального развития
образуют мембрану экзоцелома. Они вместе окружают «первичный» желточный мешок. К концу 2-й нед экстраэмбриональная мезодерма заполняет пространство между трофобластом снаружи и амнионом с экзоцеломической мембраной изнутри. Когда в этой ткани образуются вакуоли, формируется экстраэмбриональный целом, или хориальная полость. Вторая неделя эмбрионального развития еще называется неделей «двух»: трофобласт дифференцируется на два слоя — цитотрофобласт и синцитиотрофобласт. Эмбриобласт формирует два слоя — эпибласт и гипобласт. Образуются две полости — амниотическая и полость желточного мешка. Имплантация происходит в конце 1-й нед эмбрионального развития. Клетки трофобласта прорастают в эпителий и подлежащую строму эндометрия с помощью протеолитических ферментов. Имплантация может происходить вне полости матки (в позадиматочном пространстве брюшины, на брюшине, в маточной трубе, яичнике, шейке матки) — при этом возникает эктопическая беременность (рис. 2).
Период плацентации. К началу 3-й нед эмбрионального развития трофобласт характеризуется наличием первичных ворсин, образованных цитотрофобластом, покрытым синцитиальным слоем клеток.
Рис. 2. Строение бластоцисты человека. 12-й день эмбрионального развития
Далее мезодермальные клетки проникают в первичные ворсины и растут по направлению к децидуальной оболочке. Новообразованные структуры получают название вторичных ворсин. К концу 3-й нед мезодермальные клетки, образующие сердцевину ворсин, начинают дифференцироваться в клетки крови и мелкие кровеносные сосуды, образуя капиллярную систему ворсин. С этого момента ворсины получают название третичных или окончательных ворсин плаценты. Капилляры в третичных ворсинах формируют соединения с капиллярами, развивающимися в мезодерме хорионической пластины и в соединительном стебле (в дальнейшем формирующем пуповину).
Указанные сосуды, в свою очередь, соединяются с внутриэмбриональной циркуляторной системой, соединяя плаценту и эмбрион. Таким образом, к моменту начала сердечной деятельности эмбриона на 4-й нед развития сосудистая система ворсин достаточно сформирована для адекватного обеспечения растущего организма кислородом и питательными веществами.
В то же время клетки цитотрофобласта ворсин прогрессивно проникают во внешний синцитиальный слой до тех пор, пока они не достигнут эндометрия. Здесь они соединяются с аналогичными отростками соседних ворсин, образуя тонкую внешнюю трофобластическую оболочку. Эта оболочка плотно прикрепляет хориальную пластину к эндометрию.
Ворсины, растущие от хориальной пластины к базальной децидуальной оболочке (децидуальная пластина — часть эндометрия, где формируется плацента), называются якорными ворсинами. Те ворсины, ветви которых свободно располагаются в межворсинчатом пространстве и посредством которых в дальнейшем осуществляется газообмен и обмен питательными веществами, называются свободными (терминальными ворсинами) (рис. 3). Постепенно хориальная полость увеличивается в размерах и к 19-20-му дню эмбрион прикреплен к своей трофобластической оболочке только посредством узкого соединительного тяжа, который позднее развивается в пупочный канатик, соединяющий плаценту и эмбрион.
Превращение вторичных ворсин в третичные является важнейшим критическим периодом в развитии эмбриона, поскольку от
Рис. 3. Строение ворсины в конце 3-й нед эмбрионального развития
их васкуляризации зависит газообмен и транспорт питательных веществ в системе мать-плацента-плод.
Врастание цитотрофобласта в стенку сосудов децидуальной оболочки приводит к вскрытию просвета спиральных артерий, излитию крови между ворсинами и образованию межворсинчатого пространства. Вскрытие просвета спиральных артерий происходит в конце 6-й нед беременности и обуславливает возникновение маточно-плацентарного кровообращения.
Период плацентации заканчивается к 12-14-й нед беременности. К этому времени сформированы лишь основные структурные элементы плаценты и в морфофункциональном отношении она остается незрелой. Основной структурной единицей сформированной плаценты является котиледон, образованный стволовой ворсиной и ее разветвлениями, содержащими сосуды плода. Свою функциональную зрелость плацента приобретает к 16-й нед беременности, когда она принимает на себя все типичные для нее функции — респираторную, трофическую, гормонпродуцирующую, иммунную, выделительную (рис. 4).
II триместр беременности характеризуется ростом и дифференцировкой русла кровообращения плода (фетализация плаценты), с которыми тесно связаны изменения стромы и трофобласта ветвистого хориона. В этом периоде онтогенеза рост плаценты опережает развитие плода.
Рис. 4. Строение плаценты во второй половине беременности
С 22 по 36-ю нед беременности увеличение массы плаценты и плода происходит неравномерно за счет преимущественного роста плода. К 36 нед плацента достигает полной функциональной зрелости. В конце беременности наступает так называемое физиологическое старение плаценты, являющееся, по сути, отражением гормон-зависимых процессов в организме плода, способствующих созреванию его легочной ткани и приобретению им морфофункциональной зрелости.
Таким образом, наиболее важные морфологические изменения, приводящие к формированию плаценты, можно представить в виде таблицы (табл. 1).
Таблица 1. Развитие плаценты человека*
|
Дни после овуляции |
Морфофункциональные изменения |
|
6-7 |
Имплантация бластоцисты |
|
7-8 |
Пролиферация трофобласта и его инвазия |
|
9-11 |
Лакунарный период. Вскрываются просветы концевых отделов эндометриальных венул и капилляров. Циркуляция материнской крови в них происходит с очень низкой скоростью |
|
13-18 |
Формирование первичных и вторичных ворсин, стебля тела эмбриона и амниона |
|
18-21 |
Формирование третичных ворсин, 2-3 мм длиной, 0,4 мм толщиной. (Инвазия мезобласта в ворсины, формирующего ее сердцевину; капилляры образуются in situ и соединяются с сосудами стебля тела эмбриона (сосудами пуповины), распространяющимися по бластодерме.) Устанавливается фетоплацентарная циркуляция. Циркуляция материнской крови в лакунах происходит с очень низкой скоростью |
|
21-40 |
Формирование chorion frondosum и хориальной пластин. Образование якорных ворсин и стволовых ворсин, имеющих вид «перевернутого дерева» |
|
40-50 |
Формирование структурных единиц плаценты — котиледонов: 1. Кавитация. Инвазия трофобласта приводит к вскрытию просвета 40-60 спиральных артерий. Дальнейшая его инвазия приостанавливается. Кровь из спиральных артерий изливается в пространство между котиледонами, образующими chorion frondosum. Устанавливается маточно-плацентарный кровоток. |
Окончание табл. 1
|
2. Рост и ветвление стволовых ворсин, ориентированных концентрически вокруг просвета спиральной артерии. 3. Завершение формирования сосудов плодовой части плаценты. 4. Сохраняется около 150 рудиментарных котиледонов. Циркуляция материнской крови вокруг них происходит с очень низкой скоростью под небольшим давлением (5-8 мм рт.ст.) |
|
|
80-225 |
Продолжается рост сформированной плацентарной ткани. Формируется 10-12 больших котиледонов (кровоток в центре межворсинчатого пространства происходит под высоким давлением — 40-60 мм рт.ст.); 40-50 котиледонов среднего размера и небольших и около 150 рудиментарных. Базальная пластина плаценты формирует перегородки между котиледонами — септы |
|
226-267 |
Прекращается пролиферация клеток, но продолжается их гипертрофия |
Примечание. *Maternal-placental-fetal unit; fetal & early neonatal physiology / Obstetrics and gynecology by Appleton & Lange, 1994 (p. 157).
Предопределяющими для неосложненного течения гестационного процесса являются последовательные гистофизиологические изменения спиральных артерий. На границе миометрия и эндометрия спиральные артерии снабжены мышечным слоем и имеют диаметр 20-50 мкм, по прохождении основной пластинки при впадении в межворсинчатое пространство они теряют мышечные элементы, что приводит к увеличению их диаметра почти в 10 раз. Кровоснабжение межворсинчатого пространства происходит в среднем через 150-200 спиральных артерий. При нормальной беременности спиральные артерии развиваются с такой интенсивностью, что могут обеспечить кровоснабжение плода и плаценты в 10 раз больше необходимого. К физиологическим изменениям, которым подвергаются спиральные артерии по мере прогрессирования беременности, относятся эластолиз, дегенерация мышечного слоя и фибриноидный некроз. За счет этого уменьшается периферическая резистентность и, соответственно, давление крови. Именно наличие и степень выраженности указанных гестационных изменений спиральных артерий играет ключевую роль в нормальном либо патологическом течении беремен-
ности. Отток крови из межворсинчатого пространства осуществляется через 72-170 вен, расположенных на поверхности хориальной пластинки, и, частично, в краевой синус, окаймляющий плаценту и сообщающийся как с венами матки, так и с межворсинчатым пространством. Величина давления в сосудах маточно-плацентарного круга в радиальных артериях составляет 80/30 мм рт.ст., в децидуальной части спиральных артерий — 12-16 мм рт.ст., в межворсинчатом пространстве — около 10 мм рт.ст. Градиент давления с учетом интенсивности потока крови составляет приблизительно 2 мм рт.ст. Кроме того, существует небольшая разница давления в межворсинчатом пространстве и венозной системе матки.
Сосуды матки имеют автономную иннервацию, наличие адренергических рецепторов в сосудах обуславливают изменчивость маточного кровотока под влиянием медиаторов как парасимпатической, так и адренергической систем. Маточно-плацентарные сосуды относительно рефрактерны к ангиотензину II и высокочувствительны к α-адренергическому эффекту катехоламинов. Стимуляция α-адренорецепторов приводит к снижению маточно-плацентарного кровотока, а их блокада — к повышению. Очевидно, это обуславливает способность маточно-плацентарного кровотока к ауторегуляции в ответ на снижение перфузии матки. Таким образом, потеря спиральными артериями мышечно-эластической оболочки приводит к потере их чувствительности к адренергической стимуляции, способности к вазоконстрикции, что обеспечивает оптимальное кровоснабжение межворсинчатого пространства.
Количество крови, притекающей к матке во время беременности, возрастает в 17-20 раз. Объем крови, протекающей через матку, составляет около 750 мл/мин. Величина маточного кровотока зависит от включения или выключения резерва крови (миометрального шунта), составляющего 25\% всей маточной перфузии. В миометрии распределяется 15\% поступающей крови, 85\% ее объема направляется непосредственно в маточно-плацентарный круг кровообращения. Объем межворсинчатого пространства составляет 170-300 мл, а скорость кровотока в нем около 140 мл/мин на 100 мл объема. Постоянство кровотока в межворсинчатом пространстве поддерживается многоступенчатой цепью регуляторных механизмов, к которым относятся адаптивный рост маточно-плацентарных сосудов, система ауторегуляции органного кровотока, сопряженная плацентарная гемодинамика на материнской и плодовой сторонах, наличие
циркуляторной буферной системы плода. Последняя включает в себя сосудистую сеть плаценты, пуповины и самого плода. Изменения маточно-плацентарного кровотока определяются целым рядом факторов: действие гормонов, изменение объема циркулирующей крови, внутрисосудистое давление, изменение периферического сопротивления. Доказана сопряженность маточно-плацентарной и плодовоплацентарной гемодинамики. Регуляция кровотока в межворсинчатом пространстве на материнской стороне определяется давлением крови и маточными сокращениями, на стороне плода — ритмичным пульсированием капилляров ворсин под влиянием сердечных сокращений плода, влиянием гладкой мускулатуры ворсин и периодическим освобождением межворсинчатого пространства. Одним из регуляторных механизмов является усиление сердечной деятельности плода и повышение его артериального давления. Пупочный канатик формируется из мезенхимального тяжа (амниотическая ножка), в который врастает аллантоис, несущий пупочные сосуды. При соединении ветвей пупочных сосудов, растущих из аллантоиса, с местной сетью кровообращения начинается циркуляция крови в третичных ворсинках, что совпадает с началом сердечных сокращений эмбриона. Пуповина содержит две артерии и одну вену. Артерии анастомозируют в хорионической пластинке, пенетрируют ее, разветвляются на стволовые артерии и дают начало артериальной системе второго и третьего порядка, повторяя строение котиледона. Котиледонные артерии являются конечными сосудами с тремя порядками деления и развитием сети капилляров, кровь из которых собирается в венозную систему. Анастомозов между артериями в одном и том же котиледоне нет. В некоторых областях кровь проходит через артериовенозные шунты, минуя капилляры, в результате чего одной вене по оси ворсин соответствует несколько артериальных сосудов. Таким образом, внутри котиледонов имеется две капиллярные системы, анастомозирующие друг с другом: внутриворсинчатая и параваскулярная. Артериовенозные анастомозы и параваскулярная сеть образуют буферную систему, регулирующую давление крови, скорость кровотока, сердечную деятельность плода. Такое строение плодового сосудистого русла полностью формируется уже в I триместре беременности до 12-й нед гестации. В последующие сроки рост плаценты характеризуется пролиферацией терминального сосудистого русла, возрастанием функциональной обменной поверхности хориальных ворсин.
Между интенсивностью маточного и плацентарного кровообращения существует прямо пропорциональная зависимость. Пуповинный кровоток регулируется перфузионным давлением, определяемым соотношением давления в аорте и пупочной вене плода. Пуповинное кровообращение получает примерно 50-60\% общего сердечного выброса плода. В отличие от других сосудистых систем пуповинная система не имеет иннервации и быстро реагирующих артериол для ауторегуляции кровотока. Очевидно, быстрое изменение пуповинного кровотока происходит только за счет изменения артериального давления плода и его сердечной деятельности. Сосудистое сопротивление плаценты снижается по мере прогрессирования беременности. Содержание кислорода в артерии пуповины не меняется при колебаниях кровотока от 150 до 200 мл/мин/кг и уменьшается при его снижении до 100 мл/мин/кг.
На величину пуповинного кровотока влияют физиологические процессы плода — дыхательные движения, двигательная активность. Наличие баро- и хеморецепторов в каротидном синусе, дуге аорты обеспечивает быстрые изменения сердечной деятельности плода. Доказано влияние на сердечную деятельность плода центральной нервной системы, гормонов, изменение объема циркулирующей крови, особенностей центральной гемодинамики матери, лекарственных препаратов.
Кровообращение плода во внутриутробном периоде имеет ряд особенностей. До рождения кровь из плаценты (насыщенная кислородом на 80\%) возвращается к плоду по вене пуповины. По мере прохождения крови плода от плаценты к его органам и тканям она постепенно теряет высокое содержание кислорода, смешиваясь с дезоксигенированной. Смешивание крови плода происходит через следующие шунты:
• в печени, с небольшим количеством крови из портальной системы;
• в нижней полой вене, с венозной кровью от нижних конечностей, таза, почек;
• в правом предсердии, с венозной кровью от головы и верхних конечностей;
• в левом предсердии, с венозной кровью от легочной ткани;
• в месте впадения артериального протока в нисходящую аорту. После рождения кровообращение плода претерпевает ряд существенных изменений:
• облитерация пупочных артерий (дистальная часть их формирует медиальные пупочные связки, проксимальная — верхние пузырные артерии);
• облитерация пупочных вен и венозного протока (с образованием круглой связки печени и венозной связки);
• закрытие артериального протока (с образованием артериальной связки);
• закрытие овального окна, вызванное повышением давления в левом предсердии и снижением давления в правом (рис. 5, 6).
Таким образом, формирование и функционирование сердечнососудистой системы плода необходимо рассматривать в неразрывной связи с маточно-плацентарным и плодово-плацентарным кровообращением. Единая гемодинамическая функциональная система призвана обеспечить нормальное развитие плода, создать большие компенсаторные возможности его гомеостаза. Немаловажное значение имеет адекватное анатомо-функциональное становление системы мать-плацента-плод в физиологической адаптации организма женщины к беременности. Нормальное развитие маточно- и плодово-плацентарного звеньев системы обеспечивает физиологическое (неосложненное) течение гестационного процесса.
Рис. 5. Строение сердца в начале 3-й нед эмбрионального развития
Рис. 6. Система кровообращения новорожденного (стрелками указано направление движения крови)