АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз – патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани и формирования бляшки, сужающей просвет сосуда. Атеросклероз не считают самостоятельным заболеванием, клинически он проявляется общими и/или местными расстройствами кровообращения, часть из которых выделена в отдельные нозологические формы.

Наиболее часто атеросклеротический процесс развивается в аорте, бедренных, подколенных, большеберцовых, венечных, внутренней и наружной сонных артериях и артериях мозга. Атеросклеротические изменения, как правило, возникают в местах бифуркации аорты и артерий. Осложнения атеросклероза обусловливают 1/2 всех смертельных случаев и 1/3 смертельных случаев у лиц в возрасте 35-65 лет.

ЛИПИДЫ КРОВИ

В плазме крови холестерин и триглицериды связаны с белками и называются липопротеинами (ЛП). Степень их участия в атерогенезе зависит от размеров ЛП.

•  Наименьшие по размеру (5-12 нм) – ЛП высокой плотности (ЛПВП) – легко проникают в стенку артерий и так же легко её покидают, не участвуя, таким образом, в атерогенезе.

•  ЛП низкой плотности (ЛПНП, 18-25 нм), ЛП промежуточной плотности (ЛППП, 25-35 нм) и небольшая часть ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП, размер около 50 нм) достаточно малы для того, чтобы проникнуть в стенку артерий. После окисления эти ЛП легко задерживаются в стенке артерий.

•  Крупные по размеру ЛП – хиломикроны (75-1200 нм) и ЛПОНП значительных размеров (80 нм) – слишком велики для того, чтобы проникнуть в артерии, и поэтому не считаются атерогенными.

Между содержанием холестерина ЛПНП и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) имеется прямая зависимость – чем больше содержание холестерина ЛПНП, тем выше риск развития ИБС. Между содержанием холестерина ЛПВП и риском развития ИБС имеется обратная зависимость – чем выше содержание в крови холестерина ЛПВП, тем ниже риск развития ИБС.

Триглицериды содержатся в основном в хиломикронах (80-95\%), они синтезируются в слизистой оболочке тонкой кишки из жиров, поступающих с пищей, и в ЛПОНП (55-80\%). Выраженную гипертриглицеридемию не считают атерогенной, так как крупные по размеру хиломикроны и ЛПОНП не могут проникнуть через стенку артерий, однако значительную гипертриглицеридемию может вызвать панкреатит. ЛПНП и ЛПВП содержат небольшое количество триглицеридов (5-15\%).

АТЕРОГЕНЕЗ

Патогенез атеросклеротического поражения кровеносных сосудов (атерогенез) призваны объяснить три гипотезы. Само поражение стенки сосуда развивается постадийно.

СТАДИИ АТЕРОГЕНЕЗА

Атеросклеротические изменения происходят во внутренней оболочке артерий. Этот процесс протекает в три стадии (рис. 1-1): жировая полоска, фиброзная бляшка и комплексные нарушения.

Рис. 1-1. Атеросклеротические изменения в артерии: а – жировая полоска; б – фиброзная бляшка; в – комплексные нарушения. 1 – межклеточные липиды; 2 – пенистые клетки; 3 – фиброзная капсула; 4 – гладкомышечные клетки; 5 – липидное ядро; 6 – тромб; 7 – изъязвление; 8 – кальцификация; 9 – кровоизлияние

Жировая полоска – раннее морфологическое проявление атеросклероза. С момента рождения человека в сосудах можно обнаружить пятна желтоватой окраски размером 1-2 мм. Эти пятна, представляющие собой отложения липидов, с течением времени увеличиваются и сливаются друг с другом. Гладкомышечные клетки и макрофаги появляются во внутренней оболочке артерий, макрофаги накапливают липиды и превращаются в пенистые клетки. Так возникает жировая полоска, состоящая из гладкомышечных клеток и содержащих липиды макрофагов. Но отложение липидов в виде жировых полосок в стенке артерий не означает обязательное перерастание процесса в следующую стадию (формирование фиброзной бляшки).

Фиброзная бляшка располагается во внутренней оболочке артерий и растёт эксцентрично, со временем уменьшая просвет сосуда. Фиброзная бляшка имеет плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов), фиброзной ткани, и мягкое ядро, содержащее эфиры и кристаллы холестерина. Холестерин образуется не за счёт локального синтеза, а поступает из крови.

Комплексные нарушения заключаются в уменьшении толщины капсулы фиброзной бляшки менее 65 мкм и нарушении её целостности – возникновении трещин, язв, разрывов. Этому способствуют следующие факторы.

•  Увеличение зоны атероматоза более чем на 30-40\% от общего объёма фиброзной бляшки (за счёт накопления холестерина).

•  Инфильтрация поверхности фиброзной бляшки макрофагами (более 15\% поверхности бляшки), приводящая к асептическому воспалению.

•  Воздействие металлопротеаз, продуцируемых макрофагами и вызывающих деструкцию коллагена, эластина и гликопротеинов.

•  Высокое содержание окисленных ЛПНП, вызывающих продукцию медиаторов воспаления и стимуляцию адгезии моноцитов.

Нарушение целостности фиброзной бляшки приводит к прикреплению к ней тромбоцитов, их агрегации, тромбозу и развитию клинической картины, соответствующей расположению фиброзной бляшки (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и т.д.), в связи с частичным или полным прекращением кровотока в поражённых сосудах.

ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Существуют три гипотезы, объясняющие возникновение атеросклероза: липидная, хронического повреждения эндотелия и моноклональная.

Липидная гипотеза. Предполагают, что остатки ЛП, богатых триглицеридами, захватываются макрофагами, что приводит к формированию ранних проявлений атеросклеротического процесса (стадия липидных полосок). Длительное пребывание ЛП в эндотелии сопровождается повреждением этих клеток, что, в свою очередь, приводит к отложению липидов во внеклеточном пространстве. Повреждение эндотелия и дальнейшее прогрессирование атеросклеротических изменений способствуют образованию фиброзной бляшки.

Повреждение эндотелия. Гипотеза хронического повреждения эндотелия базируется на том, что ряд таких факторов, как изменённый кровоток, увеличение концентрации холестерина ЛПНП, токсические и инфекционные агенты (вирусы, бактерии, хламидии), высокое содержание гомоцистеина могут приводить к повреждению поверхности внутренней оболочки артерии. Это ведёт к развитию хронического воспаления с во влечением макрофагов, Т-лимфоцитов, тромбоцитов и гладкомышечных клеток.

Моноклональная гипотеза (неопластическая гипотеза) основывается на предположении, что в основе атерогенеза находится мутация одного из многих генов, регулирующих клеточный цикл, что и приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Изменённые гладкомышечные клетки запускают атеросклеротический процесс.

ТИПЫ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Различают пять типов дислипидемий (гиперлипидемий, табл. 1-1).

•  Тип I характеризуется очень высоким содержанием триглицеридов из-за увеличения концентрации хиломикронов.

•  Тип Ia характеризуется высоким содержанием холестерина ЛПНП.

•  Тип IIb отличает высокая концентрация триглицеридов и холестерина из-за увеличения содержания ЛПНП и ЛПОНП.

•  Тип III возникает из-за накопления фрагментов хиломикронов и ЛППП. В сыворотке крови увеличено содержание холестерина и триглицеридов.

•  Тип IV характеризуется увеличением содержания триглицеридов, нормальным уровнем холестерина и увеличением концентрации ЛПОНП.

•  Тип V отличает увеличение преимущественно концентрации триглицеридов и холестерина.

Таблица 1-1. Типы гиперлипидемий по Фредриксону (1967)

Тип, относительная частота

Липид, вызывающий гипер липидемию

Лабораторные данные

Первичные гиперлипидемии

Вторичные гиперлипидемии

Тип I, 1\%

Преиму­щест-венно три­глицериды

Гипер-хиломикро­немия, недостаточность липопротеин липазы (ЛПЛазы)

Семейная недостаточность ЛПЛазы

Системная красная волчанка (СКВ), панкреатит, неадекватно контролируемый сахарный диабет

Тип IIa, 10\%

Холестерин

Увеличено содержание ЛПНП

Семейная гиперхоле­стеринемия

Гипотиреоз, нефроз, дисглобулинемия, острая порфирия, идио-патическая гиперкальциемия

Тип IIb, 40\%

Холестерин, триглицериды

Увеличено содержание ЛПНП и ЛПОНП

Семейная гиперхоле­стеринемия, семейная комбинированная гипер­липидемия

Нефротический синдром, сахарный диабет

Тип III, 1\%

Холестерин, триглицерид

Увеличено содержание ЛППП

Семейная дисбеталипопроте-инемия

Сахарный диабет, гипотиреоз, дисглобулинемия

Тип IV, 45\%

Тригли­цериды

Увеличено содержание ЛПОНП

Семейная гипертриглицеридемия, семейная комбинированная гипер­липидемия

Гликогенозы, гипотиреоз, СКВ, сахарный диабет, нефротический синдром, почечная недостаточность

Тип V, 5\%

Преимущест-венно три­глицериды, холестерин

Увеличено содержание хиломикронов, ЛПОНП

Семейная гипертриглицеридемия, семей­ная комбинированная гипер­липидемия

Неадекватно контролируемый сахарный диабет, гликогенозы, гипотиреоз, нефротический синдром, дисглобулинемия, беременность, приём эстрогенов при семейной гипертри-глицеридемии

Различают первичные (наследственные, генетические) и вторичные (при различных заболеваниях) дислипидемии.

Первичные гиперхолестеринемии

•  Семейная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия IIа по Фредриксону) – аутосомно-доминантное заболевание. В основе лежит дефект рецепторов ЛПНП. Гомозиготы встречаются с частотой 1 на 1 млн. Для них характерно увеличение содержания холестерина ЛПНП до 15-31 ммоль/л и развитие ИБС до 20-летнего возраста. Гетерозиготы (по сравнению с гомозиготами количество рецепторов ЛПНП уменьшено на 50\%) встречаются с частотой 1 на 500. Содержание холестерина ЛПНП достигает 6-15 ммоль/л. ИБС у таких людей развивается между 30 и 40 годами.

•  Полигенная гиперхолестеринемия возникает на фоне генетической предрасположенности под влиянием внешних факторов (ожирение, диета). Содержание в крови холестерина составляет 6-8 ммоль/л, ИБС развивается до 60 лет.

•  Семейную комбинированную гиперлипидемию наблюдают у 1-2\% населения (гиперлипидемия IIa, IIb, IV по Фредриксону).

Вторичные гиперхолестеринемии возникают при сахарном диабете, заболеваниях почек, патологии печени и желчевыводящих путей, гипотиреозе, панкреатитах, ожирении. Вторичная гиперлипидемия развивается значительно чаще первичной.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Длительное время (несколько десятилетий) атеросклеротический процесс протекает скрыто, и только потом появляются клинические признаки. Они зависят от преимущественной локализации процесса и степени обструкции сосудистого русла.

Поражаемые сосуды. Существуют типичные места преимущественной локализации атеросклеротического процесса: передняя межжелудочковая ветвь левой венечной артерии, бифуркация сонных артерий, проксимальные части почечных артерий.

•  При поражении венечных артерий может возникнуть клиническая картина стенокардии, инфаркта миокарда или внезапная сердечная смерть.

•  При поражении артерий мозга возникают транзиторные ишемические атаки или инсульт.

•  Поражение атеросклеротическим процессом артерий нижних конечностей приводит к появлению перемежающейся хромоты (в том числе при синдроме Лериша) и гангрены.

•  Атеросклеротический процесс в почечных артериях приводит к развитию стойкой артериальной гипертензии (АГ).

•  При поражении брыжеечных артерий появляются симптомы ишемии кишечника.

Ксантомы, ксантелазмы, сенильная дуга. Внешними признаками атеросклеротического процесса могут быть ксантомы (бугристые образования в области суставов, пяточных сухожилий, обусловленные отложением холестерина), ксантелазмы (различной формы пятна на коже желтовато-оранжевого цвета, часто возвышающиеся, обусловленные отложением в коже холестерина и триглицеридов) и сенильная дуга на роговице (полоска желтоватого цвета по краю роговицы).

ДИАГНОСТИКА

Холестерин. Для диагностики нарушений липидного обмена обычно определяют содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП, три­глицеридов. По возможности проводят прямое определение концентрации холестерина ЛПНП (более дорогая и сложная методика). Чаще концентрацию холестерина ЛПНП подсчитывают по формуле Фридволда:

Холестерин ЛПНП (ммоль/л) =

Общий холестерин (ммоль/л) – Холестерин ЛПВП (ммоль/л) –

– 0,45 χ Триглицериды (ммоль/л)

где все значения приведены в ммоль/л.

Или:

Холестерин ЛПНП (мг\%) =

Общий холестерин (мг\%) – Холестерин ЛПВП (мг\%) – 0,2 χ Триглицериды (мг\%)

где все значения приведены в мг\%.

Рекомендуемая оптимальная концентрация общего холестерина составляет не более 5 ммоль/л (190 мг\%), а концентрация холестерина ЛПНП не более 3 ммоль/л (115 мг\%).

•  Для оценки степени риска ИБС подсчитывают отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП. Отношение более 5 указывает на высокий риск развития ИБС.

•  Следует помнить, что концентрация триглицеридов плазмы может зна­чительно изменяться в зависимости от приёма пищи и алкоголя. Концентрацию триглицеридов более 2 ммоль/л (180 мг\%) считают показанием для её повторного определения.

•  В острой стадии инфаркта миокарда и после операций на сердце концентрация общего холестерина, холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП может уменьшаться, а содержание триглицеридов увеличиваться.

Специальные методы диагностики – ангиография (см. главу 2 “Ишемическая болезнь сердца”) и ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов – позволяют визуализировать фиброзные бляшки.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение дислипидемий начинают с немедикаментозных мер – изменения образа жизни, диеты (см. главу 3 “Профилактика ишемической болезни сердца”, рис. 3-3). При отсутствии эффекта от немедикаментозных мероприятий назначают антигиперлипидемические средства.

Рис. 3-3. Алгоритм “Рекомендации по контролю за липидами” (Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, 2003). ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.

Антигиперлипидемические средства

Применяют четыре основных класса антигиперлипидемических лекарственных средств (ЛС).

•  Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) – статины.

•  Секвестранты жёлчных кислот – анионообменные смолы.

•  Производные фибровой кислоты – фибраты.

•  Препараты никотиновой кислоты.

Характеристика этих антигиперлипидемических средств приведена в табл. 1-2.

•  Механизм эффекта статинов (ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы) опосредован вмешательством в холестериновый каскад, протекающий в печени:

ацетат → ГМГ-КоА → мевалоновая кислота →

→  холестерин → жёлчные кислоты.

Конкурентное блокирование ГМГ-КоА редуктазы ведёт к уменьшению синтеза холестерина. Уменьшение синтеза холестерина вызывает по механизму обратной связи увеличение количества рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛПНП из плазмы крови и к снижению его уровня.

•  Механизм действия секвестрантов жёлчных кислот (анионообменных смол) заключается в связывании жёлчных кислот в просвете кишечника и выделении их с фекалиями. Это стимулирует синтез в печени жёлчных кислот из холестерина. Уменьшение содержания эндогенного холестерина стимулирует его синтез, вызывает увеличение количества рецепторов ЛПНП в гепатоцитах и снижение концентрации холестерина ЛПНП в плазме. Таким образом, секвестранты более показаны при высокой концентрации холестерина ЛПНП и нормальной концентрации триглицеридов.

•  Механизм действия фибратов (производные фибровой кислоты) заключается в увеличении активности липопротеин липаз (ЛПЛаз) и гидролизе триглицеридов, уменьшении синтеза ЛПОНП и увеличении распада ЛПНП.

•  Основной механизм действия никотиновой кислоты заключается в торможении секреции печенью богатых триглицеридами ЛПНП и ЛПОНП (за счёт уменьшения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо). Никотиновая кислота особенно показана при высоком содержании в крови триглицеридов.

Сравнительная характеристика антигиперлипидемических средств. Суще­ствуют различия в воздействии антигиперлипидемических средств на липидный спектр. Статины, анионообменные смолы, никотиновая кислота эффективно снижают концентрацию холестерина ЛПНП, в то время как фибраты влияют на неё слабо. Холестерин ЛПВП слегка увеличивается при назначении статинов и смол, а при назначении никотиновой кислоты и фибратов его увеличение более значительно. Уровень триглицеридов умеренно уменьшается при назначении статинов и более выраженно – при лечении фибратами и никотиновой кислотой.

При отсутствии эффекта от монотерапии применяют комбинацию антигиперлипидемических средств. Её используют при смешанных гиперлипидемиях, в этом случае приём двух или более препаратов в меньших дозах даёт хороший эффект в случае непереносимости каждого в высоких дозах.

Преимущество в лечении дислипидемий следует отдавать ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы (статинам) как классу липидснижающих препаратов, достоверно доказавших свою эффективность в уменьшении смертности вследствие ИБС, а также в увеличении продолжительности жизни. Возможна терапия как одним, так и несколькими препаратами.

Аферез холестерина ЛПНП

Удаление холестерина из крови путём фильтрации (аферез холестерина ЛПНП) рекомендовано при наличии выраженной гиперлипидемии – как правило, больным с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, а также пациентам с рефрактерной к лекарственному лечению гиперлипидемией.

Таблица 1-2. Антигиперлипидемические средства

Класс

Механизм действия

Эффект на ЛП

Названия, дозы (сутки)

Противопо-

казания

Побочные эффекты

Рекомендации

Статины

Подавляют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают синтез холестерина, увеличивают синтез аполипопротеина А1

↓ЛПНП на 25-40\%;

↓ЛПОНП

Ловастатин 10-80 мг (1); симвастатин 10-40 мг (1); правастатин 10-40 мг (1); флувастатин 20-40 мг (1); аторвастатин 10-80 мг (1)

Заболевания печени в острой стадии, беременность

Нарушения функций печени, миозит (редко) с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, бессонница, расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), аллергия

Принимать вечером, во время еды; первые 15 мес функциональные пробы печени каждые 3 мес; с осторожностью назначают на фоне алкоголя, больным с заболеваниями печени, артериальной гипотензией, эпилепсией, после черепно-мозговой травмы (ЧМТ)

Фибраты

Увеличивают активность ЛПЛаз и гидролиз триглицеридов, уменьшают синтез ЛПОНП и увеличива-ют катаболизм ЛПНП

↓триглице-риды на 25-40\%;

↓ЛПОНП; ↓ЛПНП;

-ЛПВП на 10-15\%

Гемфиброзил 600 мг (2); фенофибрат 100 мг (3); безафибрат 200 мг (2-3); ципрофибрат 100 мг (1)

Беременность

Тошнота, нарушение функций печени, миозиты, анемия

Принимать за 30 мин до еды

Никоти­новая кислота

Подавляет синтез ЛПОНП и ЛПНП в печени, увеличивает активность ЛПЛаз

↓триглицериды на 25-85\%;

↓ЛПОНП на 25-35\%; ↓ЛПНП

на 15-25\%; могут

-ЛПВП

Никотиновая кислота 50-100 мг (2) (до 1-2 г/сут)

Нарушение функций печени, обострение пептической язвы, сахарный диабет, подагра

Эритема и зуд кожи, тахикардия, предсердные аритмии, расстройства ЖКТ, гиперурикемия, гипергликемия, нарушения функций печени

Рекомендуют употреблять продукты, богатые метионином; начинают с 500 мг/сут и постепенно увеличивают дозу до 3 г/сут в

1-3 приёма во время или после еды

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
yamedik
Добавить комментарий
Adblock
detector