Узелковый полиартериит (УП) — СВ с преимущественным вовлечением в патологический процесс артерий среднего калибра. Сущность заболевания состоит в развитии деструктивно-пролиферативного панартериита на иммунной основе. Исходом и осложнениями васкулита служат облитерация, тромбоз,
аневризмы и разрывы сосудов. Это приводит к поражению внутренних органов, кровоснабжение которых осуществляют пораженные сосуды. В органах возникают инфаркты, очаги некроза, атрофии и склероза с последующим развитием функциональной недостаточности.
УП относят к редким заболеваниям, частота возникновения которого колеблется от 0,7 до 6,3 случая на 100 тыс. населения. Мужчины болеют в 2,5-3 раза чаще, чем женщины. Средний возраст заболевших колеблется в пределах 35- 43 лет.
Этиология
Точные причины развития УП не известны, но имеющиеся наблюдения позволяют считать, что заболевание может возникать после приема некоторых лекарственных средств (сульфаниламиды, антибиотики, препараты висмута, йода, в том числе рентгеноконтрастные, фурагиновые производные, анальгетики и туберкулостатики) и введения сывороток. Исключительно большое значение придают перенесенной вирусной инфекции: в крови больных УП достаточно часто (в 30-80\% случаев) в большом количестве обнаруживают поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), а также ЦИК, в состав которых он входит. Известна роль цитомегаловируса и вируса простого герпеса в этиологии УП. Генетическая предрасположенность также играет определенную роль в развитии заболевания.
Патогенез
Под воздействием различных внешних факторов на фоне генетически детерминированной измененной иммунной реактивности возникает нарушение иммунного ответа, выражающееся в образовании большого количества мелких растворимых иммунных комплексов, циркулирующих в сосудистом русле. В состав иммунного комплекса входят антиген (в частности, HBsAg), антитело к нему и комплемент. Иммунные комплексы активно откладываются под эндотелием сосудов, что приводит к повышению сосудистой проницаемости, развивающемуся под влиянием вазоактивных аминов, которые высвобождаются из базофилов и тучных клеток или тромбоцитов при их дегрануляции в результате активации комплемента. Отложение иммунных комплексов в стенке сосуда приводит к воспалительному процессу и развитию выраженных морфологических изменений в ней. Большую роль придают реологическим и микроциркуляторным нарушениям, а также нарушениям процесса гемостаза с возникновением тенденции к гиперкоагуляции. Воспалительный процесс стенки сосуда в сочетании с нарушением микроциркуляции и микротромбозами обусловливает широкий спектр патологических изменений сосудов. В дальнейшем в заболевание вовлекаются внутренние органы (особенно часто — почки), что делает клиническую картину весьма разнообразной.
Клиническая картина
В связи с множественностью поражения различных сосудистых областей клиническая картина УП отличается выраженной полиморфностью. Особен-
ность заболевания — несоответствие морфологических изменений органов клиническим симптомам: при значительных морфологических изменениях нарушения со стороны пораженного органа или системы могут полностью отсутствовать. Схематически клинические признаки УП можно представить в виде нижеперечисленных синдромов.
• Почечный синдром, регистрируемый у 60-80\% больных, может быть следствием поражения почечных артерий. По современным представлениям при классическом УП отмечают сосудистый тип почечных нарушений. Быстрое нарастание почечной недостаточности, как правило, связано с множественными, обычно безболевыми инфарктами почек. У одной трети больных отмечают АГ, вызванную почечным васкулитом. Существование поражения почек — прогностически неблагоприятный признак.
• Нейропатический синдром регистрируют у 50-60\% больных. Он характеризуется развитием несимметричных множественных мононевритов, реже — менингоэнцефалитов, мозговых инсультов (с возможным возникновением эпилептических припадков и психических нарушений) и полиневритов.
• Абдоминальный синдром (6-44\% случаев) манифестирует в виде болей в животе в сочетании с диспептическими расстройствами, желудочнокишечными кровотечениями (у 6-7\% больных) и симптомами перитонита, обусловленными образованием некрозов и язв тонкой, а иногда и толстой кишки. Возможно увеличение печени (иногда — в сочетании с увеличением селезенки), а также поражение поджелудочной железы, имитирующее хронический панкреатит и реже — опухоль.
• Сердечно-сосудистый синдром (36-58\% случаев) представлен АГ, кардиомегалией, коронариитом, нарушениями ритма сердца, стенокардией (с нетипичными болями) и ИМ (чаще — без зубца Q), протекающими без выраженного болевого приступа.
На первом этапе диагностического поиска можно получить сведения, указывающие на особенности начала болезни, остроту процесса и преимущественное поражение тех или иных органов.
В анамнезе у больных УП есть указания на перенесенный острый гепатит, сопровождающийся желтухой, контакт с больными вирусным гепатитом, переливание крови, а также возникновение первых симптомов болезни после приема вышеуказанных лекарственных веществ. Заболеванию также предшествуют острые респираторные инфекции, переохлаждение, инсоляция, вакцинация и психоэмоциональный стресс. Болезнь обычно развивается постепенно, реже отмечают острое начало (чаще — у больных лекарственным УП). Первые симптомы классического УП — лихорадка, боли в мышцах, кожные высыпания и похудание. Выраженность всех этих признаков может быть весьма различной. Лихорадка занимает ведущее место в клинической картине болезни. Она отличается неправильным типом, не поддается действию антибиотиков, но быстро снижается при назначении глюкокортикоидов. В дальнейшем при развитии симптомов органных поражений температура тела нормализуется, так что значительным упорством лихорадка отличается лишь в самом начале болезни. Похудание при УП достигает достаточно выраженной степени, что создает
предпосылки для совершения диагностических ошибок (у таких больных прежде всего предполагают онкологическое заболевание).
Миалгии и артралгии доминируют в начале заболевания. Обычно отмечают боли в икроножных мышцах и коленных суставах.
В части случаев в самом начале болезни и позднее можно отметить абдоминальные кризы — приступы сильных болей в животе без четкой локализации, иногда сопровождающиеся расстройством стула. При дальнейшей эволюции заболевания возникают симптомы поражения других органов.
Для поражения почек с гипертоническим синдромом характерны церебральные жалобы, связанные с повышением АД. При поражении сердца болевой синдром регистрируют нечасто. Поражение периферических сосудов манифестирует болями в конечностях, парестезиями и нарушением чувствительности.
В целом на первом этапе обнаруживают различные изменения, напоминающие субъективные симптомы самых разных заболеваний, что значительно затрудняет диагностику.
Ha втором этапе диагностического поиска в начале развития болезни не удается обнаружить какие-либо существенные изменения со стороны внутренних органов. В развитой стадии заболевания можно определить высокую устойчивую АГ. Абдоминальный синдром в ряде случаев манифестирует тромбозами сосудов брыжейки с развитием инфарктов органов брюшной полости (поджелудочная железа, селезенка), что выражается в возникновении симптомов раздражения брюшины и резкой болезненности при пальпации живота. Другой признак абдоминального синдрома — развитие перитонита в результате перфорации язв или гангрены кишечника. На абдоминальный синдром могут указывать желудочно-кишечные кровотечения.
Для нейропатического синдрома характерны моно- и полиневриты (обязательно асимметричные). Чаще отмечают поражение нижних конечностей с развитием пареза стопы.
У 15-30\% больных обнаруживают изменения кожи в виде образования узелков по ходу сосудистых стволов, а иногда — гангрену кончиков пальцев.
На третьем этапе диагностического поиска можно получить информацию, свидетельствующую об активности процесса и поражения внутренних органов. На активность заболевания указывают острофазовые показатели (нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, диспротеинемия в сочетании с гипер-α2-глобулинемией, увеличение содержания СРБ). Нередко развивается гипохромная анемия. Специфических иммунологических тестов для диагностики УП не существует. Большое значение имеет обнаружение маркеров вируса гепатита В или С (HBV ДНК или HCV РНК) с активной репликацией в сыворотке крови, а также повышение активности АСТ, АЛТ, γ-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.
При поражении почек закономерно обнаруживают протеинурию и микрогематурию. В случае его прогрессирования отмечают увеличение содержания мочевины и креатинина; почечная фильтрация снижается.
При поражении сердца на ЭКГ можно обнаружить инфарктоподобные изменения, при рентгенологическом исследовании — увеличение размеров сердца (преимущественно за счет левого желудочка).
Биопсию скелетной мышцы и кожи целесообразно проводить только в случаях выраженных миалгий (обычно — в острой фазе болезни) или при изменениях кожи. Кожная биопсия позволяет обнаружить поражение мелких сосудов, но этот признак недостаточно специфичен и не всегда коррелирует с системным поражением сосудов. Мышечная биопсия дает положительные результаты у 30-50\% больных.
Биопсия почки имеет значение для дифференциальной диагностики классического УП и микроскопического полиартериита.
Ангиография рекомендована в случае невозможности проведения биопсии или при получении неспецифических результатов, а также перед биопсией почки для обнаружения микроаневризм, которые при ее проведении могут привести к кровотечению.
Течение
УП — прогрессирующее заболевание с различными вариантами течения — от медленно развивающегося до острых форм. В настоящее время выделяют следующие варианты течения УП.
• Благоприятное (доброкачественное) течение отмечают у больных с кожными поражениями без нарушения функций внутренних органов. У таких пациентов возможны рецидивы кожного васкулита с длительными ремиссиями (до 3-5 лет).
• Медленно прогрессирующее течение без АГ регистрируют у половины больных. В клинической картине доминируют остаточные признаки периферических невритов и нарушения кровообращения в конечностях. Оптимальное медикаментозное лечение позволяет поддерживать удовлетворительное состояние больных до десяти лет и более. Часть из них сохраняют трудоспособность.
• Рецидивирующее течение возможно при различных вариантах болезни. Обострения возникают при отмене лечения (глюкокортикоиды, цитостатические препараты) или снижении дозы лекарственных средств, а также после интеркуррентной инфекции, лекарственной аллергии и переохлаждения. Возникновение новых органных поражений существенно ухудшает прогноз.
• Быстро прогрессирующее течение отмечают при тяжелом поражении почек со злокачественной АГ. Прогноз определяет быстрота развития почечной и сердечной недостаточности. Длительность заболевания при злокачественной АГ обычно не превышает 2-5 лет.
• Острое течение с продолжительностью жизни от полугода до года в настоящее время регистрируют редко, что связано со своевременной диагностикой и ранним началом лечения. При остром течении отмечают множественное поражение внутренних органов с тяжелой нефропатией, быстро прогрессирующей почечной недостаточностью, тяжелым абдоминальным синдромом и кахексией.
Причиной смерти более чем у половины больных УП служит поражение почек с развитием ХПН или АГ. В 10-12\% случаев причина смерти — церебральные расстройства, связанные с васкулитом головного мозга. Сердечная недостаточность вследствие АГ служит причиной смерти 15\% больных. По-
ражение ЖКТ (перфорация язв кишечника с перитонитом и кровотечением) приводит к смерти пациентов в 12-14\% случаев. В ряде случаев смертельный исход наступает от осложнений медикаментозного лечения и инфекционных заболеваний (в том числе туберкулеза и сепсиса).
Диагностика
Так как при УП нет каких-либо патогномоничных симптомов, диагностика может представлять существенные трудности. Отправная точка в установлении диагноза — клиническая картина заболевания.
Ниже представлены диагностические критерии УП:
• потеря массы тела с момента начала заболевания более чем на 4 кг, не связанная с особенностями питания;
• сетчатое ливедо (расширение мелких кожных сосудов в виде сетки);
• боль или болезненность в области яичек, не связанная с инфекционным поражением или травмой;
• миалгии;
• мононеврит или полинейропатия;
• диастолическое АД более 90 мм рт.ст.;
• повышение концентрации креатинина в крови;
• присутствие маркеров вирусного гепатита В в крови;
• изменения при артериографии;
• данные биопсии (некротизирующий васкулит, фибриноидный некроз, нейтрофильный инфильтрат).
Три критерия и более обладают чувствительностью 82,2\% и специфичностью 86,6\%.
Для клинической диагностики наиболее характерны следующие признаки (Е.Н. Семенкова, 2001):
• мужской пол (соотношение больных мужчин и женщин — 6:1);
• поражение почек (80\% случаев);
• злокачественная АГ (30\%);
• обнаружение маркеров вирусного гепатита В в крови (частота регистрации признака — до 90\%);
• на ранней стадии (1-3 мес) — лихорадка, истощение, миалгии;
• в развернутой стадии — поражение почек (злокачественная АГ), множественный неврит, абдоминальный синдром, лейкоцитоз, увеличение СОЭ.
Дифференциальная диагностика
Чаще всего в дебюте УП следует дифференцировать от ИЭ, острых инфекционных заболеваний, лимфогранулематоза, первичного туберкулеза, рака поджелудочной железы и ОГН.
В основе дифференциальной диагностики лежат следующие положения.
• Острые инфекционные заболевания проходят определенный цикл развития, имеют специфические клинические и лабораторные (в том числе серологические) особенности и заканчиваются выздоровлением, тогда как УП — хроническое заболевание, и уже спустя 3 мес (максимальный срок) обнаруживают органные поражения. К этому же времени или намного раньше острые инфекционные заболевания заканчиваются.
• ИЭ (первичный) характеризуется ознобами с проливным потом, что менее характерно для УП, но самое существенное отличие — возникновение диастолического шума в точке Боткина. Не менее существенным считают положительный эффект антибактериальной терапии при ИЭ, чего не наблюдают при УП.
• При лимфогранулематозе отмечают лихорадочную реакцию с потом и кожным зудом. Кроме того, почти во всех случаях обнаруживают увеличение групп регионарных лимфатических узлов (шейных, подмышечных, средостения). Диагноз ставят после их морфологического исследования (цитологическое исследование пунктата, гистологическое исследование биоптата лимфатического узла), при котором обнаруживают клетки Березовского-Штернберга.
• При первичном туберкулезе возможно возникновение выраженных параспецифических реакций в виде лихорадки и острофазовых показателей, что при отсутствии четких изменений в легких существенно затрудняет диагностику. Проведение туберкулиновых проб, динамическое исследование легких, а также проведение антибактериальной терапии exjuvantibus позволяют поставить правильный диагноз. Кроме того, при туберкулезе отсутствуют резкое похудание больного, миалгии и артралгии, а в дальнейшем — изменения внутренних органов.
• Существенные трудности возникают, если УП дебютирует изолированным почечным синдромом (с измененным мочевым осадком, протеинурией и высокой АГ). Общие симптомы могут быть выражены не столь значительно и их расценивают как закономерный спутник ОГН. Точная дифференциальная диагностика возможна лишь по мере течения заболевания, когда обнаруживают упорство гипертонического синдрома, а главное — присоединение других органных поражений (в частности, полинейропатии). Развивающееся похудание больного, значительное увеличение СОЭ с развитием анемизации несвойственны течению ОГН, даже если отмечена тенденция к его хронизации. Сложности могут начаться при возникновении подострого (экстракапиллярного) злокачественного гломерулонефрита с быстрым развитием почечной недостаточности, но и в этой ситуации общетоксические симптомы, а также поражение ЦНС и внутренних органов будут свидетельствовать об УП. Известную помощь в дифференциальной диагностике могла бы оказать пункционная биопсия почки, но при УП проведение этой процедуры достаточно опасно (возможно кровотечение из аневризматически расширенных сосудов почки). Окончательное суждение о диагнозе возможно при динамическом наблюдении за больным.
• Рак поджелудочной железы в ряде случаев протекает с выраженными паранеопластическими реакциями в виде высокой лихорадки, миалгии, похудания и тромбангиита. Подобная клиническая картина сходна с дебютом УП. Необходимо обнаружить симптомы, характерные для поражения поджелудочной железы. Это, прежде всего, болевой синдром в области проекции поджелудочной железы с иррадиацией болей (часто — опоясывающих) в левое подреберье. Гиперферментемия (повышение активности
амилазы в крови, ингибитора трипсина и липазы) и стеаторея в подобных случаях указывают на заболевание поджелудочной железы. Для доказательства опухолевого поражения органа нужны дополнительные данные, которые можно получить при УЗИ и ангиографии. Формулировка развернутого клинического диагноза УП должна учитывать:
• форму течения болезни;
• основные клинические синдромы;
• существование и выраженность функциональной недостаточности органов и систем (при поражении почек — почечной недостаточности, при поражении сердца — сердечной и др.).
Лечение
Комплекс лечебных мероприятий включает:
• подавление воспаления, развившегося в результате отложения иммунных комплексов, и регуляцию (модулирование) иммунного ответа;
• нормализацию гемостаза в связи с развитием гиперкоагуляции;
• попытку удаления из организма иммунных комплексов с целью предупреждения их отложения в сосудистую стенку;
• воздействие на отдельные резко выраженные синдромы.
При лечении УП следует учитывать форму, степень активности патологического процесса, а также преимущественное поражение тех или иных органов или систем.
Подавление иммунного воспаления и модулирование иммунного ответа при остром течении болезни осуществляют с помощью комбинированного лечения, включающего применение глюкокортикоидов в сочетании с цитостатиками. При этом следует помнить, что присутствие маркеров вирусной инфекции (вирусного гепатита В) накладывает отпечаток на характер проводимого лечения. Лечение УП проводят в несколько этапов.
• Индукция ремиссии (3-6 мес) предусматривает назначение преднизолона (по 1 мг/кг в сутки в сочетании с циклофосфамидом (по 2 мг/кг в сутки). При инфицировании вирусом гепатита В применяют преднизолон + циклофосфамид + плазмаферез + противовирусные препараты. При генерализованном УП с быстропрогрессирующим поражением почек назначают пульс-терапию преднизолоном в дозе 15 мг/кг (три сеанса) в сочетании с циклофосфамидом, который также можно назначать в виде пульс-терапии (по 0,5-2,5 мг/кг) 1 раз в 2-4 нед (в течение 3 мес). Во время пульс-терапии рекомендована интенсивная гидратация (до 2-3 л жидкости в сутки).
При вирусном гепатите В для быстрого устранения наиболее опасных для жизни симптомов УП сначала назначают преднизолон (по 1 мг/кг в сутки в течение 1 мес). Далее проводят плазмаферез (5-7 процедур) для удаления иммунных комплексов и назначают противовирусные препараты видабрадин (внутривенно) или интерферон альфа в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю. Монотерапия противовирусными препаратами неэффективна.
• Поддерживающее лечение (2-5 лет) предусматривает назначение преднизолона и циклофосфамида или преднизолона и азатиоприна.
Следует следить за показателями крови: при тенденции к лейкопении дозу цитостатика уменьшают, а при снижении числа лейкоцитов до 3х109/л и тромбоцитов до 100х109/л временно прекращают его прием. Рецидивы УП без вирусного гепатита В развиваются редко (до 10\% случаев). Причиной 42\% летальных исходов служит активность васкулита (Е.Н. Семенкова).
• Симптоматическое лечение УП очень важно для предотвращения сосудистых катастроф и тромбозов. Нормализацию нарушений гемостаза осуществляют с помощью гепарина натрия, а в дальнейшем — посредством антиагрегантов (дипиридамол или клопидогрел).
С целью улучшения процессов микроциркуляции периодически назначают сосудорасширяющие средства: внутрь — препараты никотиновой кислоты, парентерально — ксантинола никотинат в обычных дозах.
При полиневритическом синдроме применяют физиотерапевтические методы лечения (продольный электрофорез с прокаином на нижние конечности) и витамины группы В в обычных дозах. Следует также использовать массаж и гидротерапию.
Коррекция АГ — первоначальная задача врача, так как АГ чаще всего определяет прогноз заболевания и затрудняет проведение иммуносупрессивного лечения. Рекомендовано применение комбинации гипотензивных препаратов в достаточно высоких дозах с включением салуретиков. Дозы последних должны быть высокими (фуросемид по 200 мг/сут). Спиронолактон (по 300-400 мг/ сут) назначают при развитии вторичного гиперальдостеронизма, иногда осложняющего АГ. В качестве гипотензивных препаратов используют, прежде всего, ингибиторы АПФ, а также β-адреноблокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов.
Прогноз
Прогноз для жизни при развитии органных изменений неблагоприятен: наибольшую опасность представляют перфорация кишечника и развитие злокачественной АГ. При хронических формах УП с невысокой активностью патологического процесса возможно длительное сохранение удовлетворительного самочувствия и ограниченной трудоспособности. При отсутствии лечения пятилетняя выживаемость составляет только 5\%, при проведении иммуносупрессивной терапии — до 40\%.
Профилактика
Основное значение имеет предупреждение лекарственной непереносимости у лиц с повышенной чувствительностью к лекарственным средствам. Необходимо также учитывать противопоказания к введению чужеродных сывороток и вакцин.