ДМ — системное воспалительное заболевание скелетной, гладкой мускулатуры и кожи. Реже отмечают вовлечение в патологический процесс внутренних органов. При отсутствии поражения кожи используют термин «полимиозит» ПМ.
Основной симптом заболевания — резкая мышечная слабость вследствие прогрессирующего тяжелого некротического миозита с преимущественным поражением мышц проксимальных отделов конечностей. По мере прогрессирования заболевания мышечная ткань атрофируется и замещается фиброзной. Аналогичные процессы происходят и в миокарде. В паренхиматозных органах развиваются дистрофические изменения. В патологический процесс также вовлекаются сосуды мышц, внутренних органов и кожи.
ДМ (ПМ) — редкое заболевание. Частота его возникновения в популяции колеблется от 2 до 10 случаев на 1 млн населения в год. Болезни подвержены люди зрелого возраста (40-60 лет), чаще — мужчины, чем женщины (соотношение 2:1).
Этиология
Выделяют две формы ДМ (ПМ) — идиопатический и вторичный (опухолевый). Этиология идиопатического ДМ неясна, но известны факторы, способствующие манфестации, а в дальнейшем и обострению этого заболевания:
• инсоляция;
• переохлаждение;
• инфекционное поражение (ОРЗ, грипп, ангина и др.);
• гормональная перестройка (климакс, беременность, роды);
• эмоциональный стресс;
• физическая травма, хирургическое вмешательство;
• сенсибилизация лекарственными препаратами (хлорпромазин, препараты инсулина, антибиотики, пеницилламин);
• вакцинация;
• контакт с эпоксидными смолами, фоторастворителями;
• физиотерапевтические процедуры.
Вероятно, имеет значение наследственно-генетическая предрасположенность: у больных обнаруживают антигены В-8/DR3, B14 и B40 системы HLA. Это тесно связано не с самим заболеванием, а с определенными иммунными нарушениями и в первую очередь с гиперпродукцией миозинспецифических аутоантител.
Опухолевый (вторичный) ДМ составляет 25\% всех случаев заболевания и развивается у больных, страдающих злокачественными опухолями. Чаще всего ДМ возникает при раке легкого, кишечника, предстательной железы, яичника, а также при гемобластозах. Возникновение ДМ у лиц в возрасте старше 60 лет почти всегда указывает на его опухолевое происхождение.
Патогенез
Под влиянием вируса и генетической предрасположенности или опухолевых антигенов происходит нарушение (дисрегуляция) иммунного ответа, выражаю-
щееся в дисбалансе В- и Т-системы лимфоцитов: в организме вырабатываются антитела к скелетным мышцам и развивается сенсибилизация Т-лимфоцитов к ним. Реакция «антиген-антитело» и цитотоксический эффект сенсибилизированных к мышцам Т-лимфоцитов способствуют образованию и отложению в мышцах и микроциркуляторном русле различных органов иммунных комплексов. Их элиминация приводит к высвобождению лизосомных ферментов и развитию иммунного воспаления в мышцах и внутренних органах. При воспалении высвобождаются новые антигены, способствующие дальнейшему образованию иммунных комплексов, что ведет к хронизации заболевания и вовлечению в патологический процесс ранее здоровых мышц. Основные звенья патогенеза ДМ представлены на рис. 7-2.
Рис. 7-2. Патогенез дерматомиозита
Клиническая картина
Клиническая картина заболевания отличается системностью и полисиндромностью .
Основные синдромы:
• мышечный (миозит, мышечная атрофия, кальциноз);
• кожный (эритема, отек кожи, дерматит, пигментация и депигментация, телеангиэктазии, гиперкератоз, крапивница);
• суставной (артралгии, поражение периартикулярных тканей, редко — истинные артриты);
• висцеральный (миокардит, кардиосклероз, пневмонит, аспирационные пневмонии, пневмофиброз, желудочно-кишечные кровотечения, миогло-
булинурическая почка с развитием острой почечной недостаточности, полинейропатия). Выделяют следующие периоды течения болезни:
• I период (начальный) — продолжается от нескольких дней до 1 мес и более, манифестирует только мышечными и (или) кожными изменениями;
• II период (манифестный) — развернутая картина болезни;
• III период (терминальный) — представлен дистрофическими изменениями внутренних органов и признаками их выраженной функциональной недостаточности (возможно развитие осложнений).
Различают три формы течения болезни:
• острую форму, когда быстро нарастает генерализованное поражение скелетной мускулатуры, приводящее к полной обездвиженности больного. Прогрессирует поражение мышц глоточного кольца и пищевода (дисфагия, дизартрия). Быстро развивается поражение внутренних органов (особенно сердца) с летальным исходом через 2-6 мес с начала болезни;
• подострую форму с более медленным, постепенным нарастанием симптомов. Тяжелое поражение мышц и висцериты возникают через 1-2 года;
• хроническую форму с длительным циклическим течением. Преобладают процессы атрофии и склероза. Возможно локальное поражение мышц.
На первом этапе диагностического поиска получают сведения о характере начала заболевания — остром (повышение температуры тела до 38-39 °С, кожная эритема и боли в мышцах) или постепенном (умеренная слабость, нерезкие миалгии и артралгии, усиливающиеся после физической нагрузки, инсоляции или других неблагоприятных воздействий).
Наиболее характерные жалобы обусловлены поражением мышц: больные отмечают слабость, не могут самостоятельно сесть или встать, им крайне трудно подниматься по лестнице, нередки боли в мышцах. Мышечная слабость и болезненность локализуются симметрично в проксимальных отделах конечностей, спине и шее.
При поражении глоточных мышц больные жалуются на поперхивание при глотании, жидкая пища выливается через нос. Носовой оттенок голоса и охриплость обусловлены поражением мышц гортани.
При поражении кожи больные отмечают стойкое изменение ее окраски в местах, подверженных действию солнца (зона декольте, лицо, кисти), а также на наружных поверхностях бедер и голеней. Характерно возникновение параорбитального отека лилового цвета («симптом очков»). При поражении слизистых оболочек больные жалуются на сухость, жжение в глазах и отсутствие слез («сухой» синдром).
Вовлечение в патологический процесс различных органов выражается симптомами, свойственными миокардиту, кардиосклерозу, пневмониту, гломерулонефриту, полиневриту, артриту и др.
Сведения о проводимом лечении позволяют судить о его правильном подборе, а косвенно — и о характере течения: использование аминохинолиновых препаратов свидетельствует о хроническом течении, применении преднизолона и цитостатиков — о более остром.
На втором этапе диагностического поиска при развернутой клинической картине болезни, прежде всего, отмечают симметричное поражение мышц: плотные, тестоватые на ощупь, они увеличены в объеме и болезненны при пальпации. При поражении мимической мускулатуры заметна некоторая маскообразность лица. В дальнейшем возникает атрофия мышц, особенно выраженная со стороны плечевого пояса. Также происходит поражение дыхательных мышц и диафрагмы. При пальпации мышц можно обнаружить локальные уплотнения — кальцинаты, которые располагаются и в подкожной жировой клетчатке. Кальциноз чаще развивается у молодых людей с распространенным поражением мышц при переходе острого течения в подострое или хроническое. Нередко отмечают снижение массы тела на 10-20 кг.
Поражение кожи — не обязательный признак ДМ, но при его существовании на открытых частях тела отмечают отек, эритему (над суставами — надсуставная эритема, в околоногтевых зонах в сочетании с микронекрозами в виде темных точек — синдром Готтрона), капилляриты, петехиальные высыпания и телеангиэктазии. Эритема отличается большой стойкостью, синюшным оттенком, сопровождается зудом и шелушением. Типичен «симптом очков» — эритема вокруг глаз. Нередко отмечают покраснение, шелушение и растрескивание кожи ладоней («рука механика или ремесленника»), ломкость ногтей и усиленное выпадение волос.
Довольно часто регистрируют выраженный синдром Рейно.
Признаки висцеральных поражений при ДМ, так же, как и при ССД, не слишком ярки, в отличие от СКВ. Можно отметить известную диссоциацию между выраженностью патоморфологических изменений органов и их клинической манифестацией. Поражение сердца (миокардит, кардиосклероз) представлено такими неспецифическими признаками, как увеличение его размеров, глухость тонов, тахикардия и нарушение ритма в виде экстрасистолии. Выраженные изменения миокарда могут привести к возникновению симптомов сердечной недостаточности.
Поражение легких в виде пневмонита сопровождается крайне скудными симптомами. Развивающийся фиброз обнаруживают по признакам эмфиземы легких и дыхательной недостаточности. Аспирационная пневмония характеризуется всеми типичными симптомами.
Для поражения ЖКТ характерна дисфагия: происходит срыгивание твердой и выливание через нос жидкой пищи. Патологические изменения сосудов желудка и кишечника могут привести к желудочно-кишечным кровотечениям. Иногда отмечают умеренное увеличение печени, реже — гепатолиенальный синдром с увеличением лимфатических узлов.
Неврологические нарушения представлены изменениями чувствительности: гиперестезией периферического или корешкового характера, гипералгезией, парестезией и арефлексией.
На третьем этапе диагностического поиска существенную помощь оказывают методы исследования, позволяющие оценить остроту воспалительного процесса и распространенность поражения мышц.
Об остроте процесса можно судить по неспецифическим острофазовым показателям (увеличение СОЭ, повышение содержания фибриногена и СРБ,
гипер-а2-глобулинемия) и признакам иммунных изменений (невысокий титр РФ, увеличение содержания γ-глобулинов, антител к нуклеопротеиду и растворимым ядерным антигенам, антитела к Mi2, Jol, SRP, а в случае идиопатического ДМ — увеличение концентрации IgG).
При хроническом, вялом течении болезни изменения острофазовых показателей могут отсутствовать (СОЭ нередко соответствует норме).
Распространенность поражения мышц характеризуется рядом биохимических изменений. Повышается индекс креатин/креатинин, что связано с присутствием в моче креатина при снижении креатининурии. При значительном поражении мышц может возникать миоглобинурия. Увеличение активности трансаминаз не типично для поражения скелетной мускулатуры. У некоторых больных с миопатическим синдромом это заставляет предположить гепатит.
При иммунологическом исследовании обнаруживают миозитспецифические антитела. К ним относят антитела к аминоацилсинтетазам транспортной РНК (антисинтетазные антитела) и в первую очередь антитела к гистидил-тРНКсинтетазе (Jo1). Антитела Jo1 обнаруживают у половины больных ДМ (ПМ), тогда как другие антисинтетазные антитела — крайне редко (5\%). Продукция антисинтетазных антител ассоциируется с развитием так называемого антисинтетазного синдрома, характеризующегося острым началом, лихорадкой, симметричным артритом, интерстициальным поражением легких, синдромом Рейно и поражением кистей рук по типу «руки механика».
Для ДМ опухолевого происхождения у мужчин характерно обнаружение простатоспецифического антигена, у женщин — СА-125 (антиген опухоли яичника). Кроме того, при иной локализации опухоли можно обнаружить другие опухольспецифичные антигены.
Существенную помощь в диагностике поражения мышц оказывает электромиография, позволяющая обнаружить нормальную электрическую активность мышц в состоянии их произвольного расслабления и низкоамплитудную — при произвольных сокращениях.
При биопсии кожи и мышц отмечают картину тяжелого миозита с потерей поперечной исчерченности мышечных волокон, фрагментацией, зернистой и восковидной дегенерацией, а также очаги некроза, лимфоидно-плазмоклеточную инфильтрацию и явления фиброза. Мышечную биопсию проводят для подтверждения диагноза ДМ даже при существовании характерных клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания. Наиболее информативна биопсия мышцы, вовлеченной в патологический процесс, но без выраженной атрофии.
Прочие методы исследования (ЭКГ, рентгенологические и эндоскопические) необходимы для:
• оценки состояния пораженных внутренних органов;
• поиска опухоли при подозрении на ДМ опухолевого происхождения.
Диагностика
Для диагностики ДМ (ПМ) следует использовать следующие диагностические критерии.
• Поражение кожи:
— гелиотропная сыпь (пурпурно-красные высыпания на веках);
— признак Готтрона (пурпурно-красная шелушащаяся атрофическая эритема или пятна на разгибательной поверхности кистей над суставами);
— эритема на разгибательной поверхности конечностей над локтевыми и коленными суставами.
• Проксимальная мышечная слабость (верхние и нижние конечности и туловище).
• Повышение активности КФК или альдолазы в крови.
• Боли в мышцах при пальпации или миалгии.
• Миогенные изменения при электромиографии (короткие полифазные потенциалы моторных единиц со спонтанными потенциалами фибрилляции).
• Обнаружение антител Jo1 (антитела к гистидил-тРНК-синтетазе).
• Недеструктивный артрит или артралгии.
• Признаки системного воспаления (повышение температуры тела более 37 °С, увеличение концентрации СРБ или СОЭ более 20 мм/ч).
• Морфологические изменения, соответствующие воспалительному миозиту (воспалительные инфильтраты в скелетных мышцах с дегенерацией или некрозом мышечных волокон, активный фагоцитоз или признаки активной регенерации).
При обнаружении, по крайней мере, одного типа поражения кожи и минимум четырех других признаков диагноз ДМ достоверен (чувствительность — 94,1\%, специфичность — 90,3\%).
Присутствие, по крайней мере, четырех признаков соответствует диагнозу ПМ (чувствительность — 98,9\%, специфичность — 95,2\%).
Дифференциальная диагностика
Несмотря на высокую чувствительность и специфичность критериев, диагностика ДМ (ПМ) представляет большие трудности, особенно в дебюте заболевания .
ДМ (ПМ) следует дифференцировать от инфекционных и неврологических заболеваний, ССД, СКВ и РА. В основе дифференциальной диагностики лежат следующие изменения:
• Упорство суставного синдрома при РА, обнаружение при рентгенологическом исследовании эрозий суставных поверхностей костей, отсутствие характерных для ДМ изменений кожи и мышц.
• В отличие от СКВ, при ДМ висцеральные нарушения не столь резко выражены и возникают значительно реже. В клинической картине ДМ преобладает поражение мышц, а лабораторные показатели (особенно иммунологические) изменены в значительно меньшей степени.
• В отличие от ССД, кожные изменения при ДМ имеют совершенно иной характер: нет типичных изменений кистей, а ведущим считают мышечный синдром (в том числе резкую мышечную слабость). Тем не менее дифференциальная диагностика ССД и ДМ наиболее трудна. В сложных случаях необходимо использовать электрофизиологические и морфологические методы исследования.
• При остром течении ДМ необходимо исключить инфекционное поражение (септическое состояние, рожистое воспаление и др.), что возможно при динамическом наблюдении за больным.
• При доминировании адинамии и нарушении рефлексов возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики с неврологическими заболеваниями, что осуществляют при совместном наблюдении больного терапевтом и невропатологом.
Формулировка развернутого клинического диагноза ДМ должна отражать:
• период течения;
• форму течения;
• клинико-морфологическую характеристику поражения систем и органов с указанием ведущих синдромов и существования или отсутствия функциональной недостаточности органов (систем).
Лечение
Основная задача — подавление активности иммунных реакций и воспалительного процесса, а также нормализация функции отдельных, наиболее пораженных органов и систем. Раннее начало лечения (в течение первых 3 мес с момента возникновения симптомов ) ассоциируется с более благоприятным прогнозом, чем позднее.
Лучший эффект оказывают глюкокортикоиды: при ДМ предпочтительнее всего назначать преднизолон (по 1-2 мг/кг в сутки). В течение первых недель суточную дозу следует делить на три приема, а затем принимать всю ее однократно утром, поскольку улучшение состояния больного развивается медленнее, чем при СКВ или ССД (в среднем — через 1-3 мес). При отсутствии положительной динамики в течение 4 нед следует увеличить дозу глюкокортикоидов. После достижения эффекта (нормализация мышечной силы и активности КФК) дозу преднизолона очень медленно снижают до поддерживающей, каждый месяц — на 1/4 суммарной. Снижение дозы необходимо проводить под строгим клиническим и лабораторным контролем.
Пульс-терапия редко бывает эффективной. Ее назначают при быстром прогрессировании дисфагии (риск аспирационной пневмонии) и развитии системных поражений (миокардит, альвеолит).
Если лечение преднизолоном не эффективно или его невозможно назначить вследствие непереносимости и развития осложнений, то следует применять цитостатические препараты.
В настоящее время рекомендовано раннее назначение метотрексата, позволяющее быстрее перевести больных на поддерживающие дозы преднизолона. Метотрексат назначают внутрь, подкожно или внутривенно в дозе 7,5-25 мг/ нед. Внутривенное введение препарата рекомендуют при недостаточной эффективности или плохой его переносимости при приеме внутрь. Следует помнить, что отсутствие эффекта от лечения преднизолоном указывает на возможность существования опухолевого АНФ, поэтому, прежде чем назначать цитостатические препараты, следует провести расширенный онкологический поиск для исключения злокачественной опухоли.
Больным с резистентными к преднизолону формами заболевания назначают прием внутрь циклоспорина по 2,5-5,0 мг/кг в сутки.
Азатиоприн уступает метотрексату по эффективности. Максимальный эффект развивается позже (в среднем — через 6-9 мес). Назначают прием препарата внутрь по 100-200 мг/сут.
Циклофосфамид — средство выбора при интерстициальном легочном фиброзе (по 2 мг/кг в сутки).
Аминохинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин) применяют в следующих ситуациях:
• при хроническом течении болезни без признаков активности процесса (для контроля кожных поражений);
• при снижении дозы преднизолона или цитостатиков для уменьшения риска возможного обострения.
Плазмаферез следует назначать больным с тяжелым, резистентным к другим методам лечения ДМ (ПМ) в сочетании с глюкокортикоидами и метотрексатом или цитостатическими препаратами.
В последние годы для лечения все чаще применяют ингибиторы ФНО-α. Перспективное направление лечения связано с применением ритуксимаба. Максимальный эффект развивается через 12 нед после первой инъекции, что ассоциируют со снижением содержания CD20+ В-лимфоцитов в периферической крови.
Прогноз
В настоящее время в связи с применением преднизолона и цитостатиков при острых и подострых формах прогноз значительно улучшился: пятилетняя выживаемость составляет 90\%. В случае приобретения заболеванием хронического течения трудоспособность больного может восстанавливаться.
Прогноз при вторичном (опухолевом) ДМ зависит от эффективности оперативного вмешательства: при успешно проведенной операции все признаки болезни могут исчезнуть. Факторы, ухудшающие прогноз болезни: пожилой возраст, поздний диагноз, неправильное лечение в начале болезни, тяжелое течение миозита (лихорадка, дисфагия, поражение легких, сердца и ЖКТ), антисинтетазный синдром. При опухолевом ДМ пятилетняя выживаемость составляет только 50\%.
Профилактика
Предупреждения обострений (вторичная профилактика) достигают проведением поддерживающего лечения, санацией очагов инфекции и повышением сопротивляемости организма. У родственников больного возможно проведение первичной профилактики (исключение перегрузок, инсоляции, переохлаждений).