Фармакодинамическое действие ингибиторов АПФ связано с блокированием АПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II в крови и тканях, что приводит к устранению прессорных и других нейрогуморальных влияний АТII, а также предупреждает инактивации брадикинина, что усиливает вазодилатирующий эффект.
Большинство ингибиторов АПФ являются пролекарствами (кроме каптоприла, лизиноприла), действие которых осуществляется активными метаболитами. Различаются ингибиторы АПФ аффинностью к АПФ, влиянием на тканевые РААС, липофильностью, путями элиминации.
Основной фармакодинамический эффект — гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией, которая в отличие от других вазодилататоров не сопровождается увеличением ЧСС ввиду понижения активности САС. Почечные эффекты ингибиторов АПФ связаны с дилатацией артериол клубочков повышением натрийуреза и задержкой калия в результате уменьшения секреции альдостерона.
Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ лежат в основе их гипотензивного действия; у больных с застойной сердечной недостаточностью — в уменьшении дилатации сердца и повышении сердечного выброса.
Ингибиторы АПФ оказывают органопротективное (кардио-, вазо- и нефропротективное) действие; благоприятно влияют на углеводный обмен (уменьшают инсулинорезистентность) и липидный обмен (повышают уровень ЛПВП).
Ингибиторы АПФ применяются для лечения артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, используются при остром инфаркте миокарда, сахарном диабете, нефропатиях и протеинурии.
Класс-специфические побочные проявления — кашель, гипотонии первой дозы и ангионевротический отек, азотемия.
Ключевые слова: ангиотензин II, ингибиторы АПФ, гипотензивное действие, органопротективное действие, кардиопротективное действие, нефропротективное действие, фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции АД. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ11) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ11 на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов (табл. 6.1). В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.
Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.
РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По меха-
Таблица 6.1
Эффекты ангиотензина II
|
Органы и ткани |
Эффекты |
|
Сосуды |
Вазоконстрикция (выброс НА, вазопрессина, эндоте- лина-I), инактивация NO, подавление ТАП |
|
Сердце |
Инотропное и хронотропное действие Спазм коронарных артерий |
|
Почки |
Спазм почечных сосудов (больше эфферентных артериол) Сокращение и пролиферация мезангиальных клеток Реабсорбция натрия, экскреция калия Снижение секреции ренина |
|
Надпочечники |
Секреция альдостерона и адреналина |
|
Головной мозг |
Секреция вазопрессина, антидиуретического гормона Активация СНС, стимуляция центра жажды |
|
Тромбоциты |
Стимуляция адгезии и агрегации |
|
Воспаление |
Активация и миграция макрофагов Экспрессия факторов адгезии, хемотаксиса и цитоки- нов (ИЛ6) |
|
Трофические факторы |
Гипертрофия кардиомиоцитов, ГМК сосудов Стимуляция проонкогенов, факторов роста Увеличение синтеза компонентов внеклеточного матрикса и металлопротеиназ |
низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.
Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон — важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП — стимулирует, а натрий и калий — уменьшают его образование.
Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности
ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона — калий и натрий имеют одинаковые влияния.
Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).
Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.
В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов (табл. 6.2).
Таблица 6.2
Разные фракции РААС и их эффекты
|
Циркулирующая РААС |
Тканевые РААС |
|
|
Краткосрочные эффекты |
Отсроченные эффекты |
|
|
Почки |
Стимуляция альдостерона, задержка натрия и жидкости |
Интрагломерулярная гипертензия, артериолонефросклероз |
|
Сосуды |
Вазоконстрикция |
Гипертрофия сосудистой стенки ремоделирование сосудов |
|
Сердце |
Аритмогенный эффект |
Гипертрофия миокарда ремоделирование сердца |
Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими фермен-
тами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.
АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина (схема 1). Брадикинин — мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са2+, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) — мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.
Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.
Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ATI в ATII, а также участвует в деградации брадикинина.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТШ в крови и тканях,
устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона. Ингибиторы АПФ предупреждают разрушение брадикинина, что дополняет и усиливает их сосудорасширяющий эффект.
Существует множество различных ингибиторов АПФ и несколько важных характеристик, различающих препараты этой группы (табл. 6.3):
1) химическое строение (наличие Sff-группы, карбоксильной группы, фофсорсодержащие);
2) лекарственная активность (drug или prodrug);
3) влияние на тканевые РААС;
4) фармакокинетические свойства (липофильность).
Таблица 6.3
Характеристика ингибиторов АПФ
|
Препараты |
Химическая группа |
Лекарственная активность |
Влияние на тканевые РААС |
|
Каптоприл |
SH-группы |
лекарство |
нет |
|
Эналаприл |
Карбокси- |
пролекарство |
нет |
|
Беназеприл |
Карбокси- |
пролекарство |
+ |
|
Квинаприл |
Карбокси- |
пролекарство |
+ |
|
Лизиноприл |
Карбокси- |
лекарство |
нет |
|
Моэксиприл |
Карбокси- |
пролекарство |
+ |
|
Периндоприл |
Карбокси- |
пролекарство |
+ |
|
Рамиприл |
Карбокси- |
пролекарство |
+ |
|
Трандолаприл |
Карбокси- |
пролекарство |
+ |
|
Фозиноприл |
Фосфо- |
пролекарство |
+ |
|
Цилазаприл |
Карбокси- |
пролекарство |
+ |
Характер распределения в тканях (тканевая специфичность) ингибиторов АПФ зависит от степени липофильности, обусловливающей пенетрацию в разные ткани, и от силы связывания с тканевыми АПФ. Относительная сила действия (аффинность) ингибиторов АПФ исследована in vitro. Данные о сравнительной силе действия разных ингибиторов АПФ представлены ниже:
Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.
Силой связывания с АПФ определяется не только сила действия ингибиторов АПФ, но и их продолжительность действия.
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ являются класс-специфическими и связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТП в крови и тканях при устранении прессорных и других нейрогуморальных его эффектов, а также с предупреждением разрушения брадикинина, что способствует образованию вазодилатирующих факторов (ПГ, NO), дополняет вазодилатирующий эффект.
ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ
Основной фармакодинамический эффект ингибиторов АПФ — гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией и развиваюшийся в результате сложных изменений нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы (подавление активности РААС и САС). По механизму действия они принципиально отличаются как от прямых вазодилататоров и антагонистов кальция, действующих непосредственно на сосудистую стенку, так и от вазодилататоров рецепторного действия (α- и β-адреноблокаторов). Они уменьшают ОПСС, увеличивают сердечный выброс и не влияют на частоту сердечных сокращений вследствие устранения стимулирующего действия АТП на САС. Гемодинамический эффект ингибиторов АПФ наблюдается независимо от активности ренина в крови. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ проявляется улучшением регионального кровотока в органах и тканях мозга, сердца, почек. В ткани почек ингибиторы АПФ оказывают расширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы клубочков и снижают внутриклубочковую гипертонию. Они вызывают также натрийурез и задержку калия в результате уменьшения секреции альдостерона.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO).
Для большинства ингибиторов АПФ гипотензивное действие начинается через 1-2 ч, максимальный эффект развивается в среднем через 2-6 ч, продолжительность действия достигает 24 ч (кроме наиболее короткодействующих — каптоприла и эналаприла, действие которых продолжается 6-12 ч) (табл. 6.4). Скорость наступления гемодинамического эффекта ингибиторов прямо влияет на переносимость и выраженность гипотонии «первой дозы».
Таблица 6.4
Продолжительность гипотензивного действия ингибиторов АПФ
|
Препарат |
Время начала действия (ч) |
Время максимального действия (ч) |
Длительность действия (ч) |
|
Беназеприл |
< 1 |
2-4 |
16-24 |
|
Каптоприл |
< 0,5 |
1 |
4-12 |
|
Квинаприл |
< 1 |
2-4 |
24 |
|
Лизиноприл |
< 1 |
4-6 |
> 24 |
|
Моэксиприл |
1 |
3-6 |
24 |
|
Периндоприл |
1 |
4-6 |
24 |
|
Рамиприл |
1-2 |
4-8 |
> 24 |
|
Спираприл |
1 |
4 |
24 |
|
Трандалоприл |
1 |
6 |
до48 |
|
Фозиноприл |
1 |
2-6 |
24 |
|
Эналаприл |
< 1 |
6-8 |
24 |
Распределение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ во времени не всегда точно зависит от фармакокинетики, при этом не все препараты, даже продолжительного действия, характеризуются высоким индексом Т/p (табл. 6.5).
Таблица 6.5
Отношение T/p ингибиторов АПФ
|
Препараты |
Отношение Т/р (\%) |
|
Каптоприл |
25 |
|
Эналаприл |
51 (40-64) |
|
Лизиноприл |
48 (30-70) |
|
Фозиноприл |
64 |
|
Цилазаприл |
51 (10-80) |
|
Моэксиприл |
0-9 |
|
Рамиприл |
56 (50-63) |
|
Трандолаприл |
84 |
Ингибиторы АПФ уменьшают высвобождение норадреналина и реактивность сосудистой стенки на вазоконстрикторную симпатическую активацию, что используется у больных ишемической болезнью сердца при остром инфаркте миокарда и угрозе реперфузионных аритмий. У больных с застойной сердечной недостаточностью снижение периферической системной резистентности (постнагрузки), легочной сосудистой резистентности и капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению дилатации полостей сердца, улучшению диастолического наполнения, повышению сердечного выброса и увеличению толерантности к физической нагрузке. Кроме того, нейрогуморальные эффекты ингибиторов АПФ замедляют ремоделирование сердца и сосудов.
Благодаря блокированию нейрогуморальных эффектов ATII ингибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: кардиопротективное, вазопротективное и нефропротективное; они вызывают целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая углеводный и липидный обмен. Потенциальные эффекты ингибиторов АПФ представлены в табл. 6.6.
Ингибиторы АПФ проявляют кардиопротективное действие, вызывая регресс ГЛЖ, препятствуя ремоделированию, ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективный эффект является класс-специфическим для всех ингибиторов АПФ и обусловлен, с одной стороны, устранением трофического действия АТ11 на миокард, а с другой, модуляцией симпатической активности, так как АТ11 является важным регулятором высвобождения
Таблица 6.6
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ
катехоламинов, а ингибирование АТП приводит к снижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В осуществлении кардиопротективных эффектов ингибиторов АПФ определенное место принадлежит кининам. Брадикинин и простагландины благодаря антиишемическому действию, дилатации капилляров и увеличению
доставки кислорода миокарду способствуют усилению микроциркуляции, восстановлению метаболизма и насосной функции миокарда на фоне регресса ГЛЖ и в постинфарктном периоде.
Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении ГЛЖ перед другими классами гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и регрессией ГЛЖ (они могут предотвращать развитие ГЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствие снижения АД).
Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, отменяя эффекты АТII на АТ1-рецепторы сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.
Ингибиторы АПФ обладают антиатерогенным действием, в механизме которого лежат антипролиферативные и антимиграционные эффекты на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты, уменьшение образования коллагенового матрикса, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Дополняет антиатерогенный эффект потенцирование ингибиторами АПФ эндогенного фибринолиза и антиагрегантное действие (торможение агрегации тромбоцитов); снижение атерогенности плазмы (уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП); они предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки и атеротромбоз. Антиатерогенные свойства в клинических исследованиях показаны для рамиприла, квинаприла.
Ингибиторы АПФ обладают важным нефропротективным эффектом, предотвращая прогрессирование почечной недостаточности и уменьшая протеинурию. Нефропротективный эффект является класс-специфическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления, фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ, проявляются раньше, чем снижение ОПСС и лишь частично опосредованы гипотензивным действием. В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие
на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты ATII, который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.
ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ
Современная классификация ингибиторов АПФ основана на их фармакокинетических свойствах (табл. 6.7). Выделяют липофильные и гидрофильные препараты, использующие разные пути элиминации.
Таблица 6.7
Классификация ингибиторов АПФ (Opie, 1999)
|
Класс I |
Липофильные лекарства: каптоприл, алацеприл, фентиаприл |
|
Класс II |
Липофильные пролекарства |
|
Подкласс IIA |
— Препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки: эналаприл, беназеприл, квинаприл, периндоприл, целазаприл |
|
Подкласс IIB |
— Препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации: моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл |
|
Класс III |
Гидрофильные лекарства: лизиноприл, либензаприл, церонаприл |
Установлено, что липофильность ингибиторов АПФ обусловливает влияние на тканевые РАС, и, возможно, органопротективные эффекты (табл. 6.8).
Сравнительная фармакокинетика ингибиторов АПФ представлена в табл. 6.9.
Отличительной фармакокинетической особенностью большинства ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и лизиноприла) является
Таблица 6.8
Индекс липофильности активных форм основных ингибиторов АПФ
Примечание. Отрицательное значение указывает на гидрофильность.
выраженный метаболизм в печени, в том числе пресистемный, приводящий к образованию активных метаболитов и сопровождающийся значительной индивидуальной вариабельностью. Такая фармакокинетика делает ингибиторы АПФ похожими на «пролекарства», фармакологическое действие которых после приема внутрь осуществляется благодаря образованию в печени активных метаболитов. В России зарегистрирована парентеральная форма эналаприла — синтетический аналог эналаприлата, который используется для купирования гипертонических кризов.
Максимальная концентрация ингибиторов АПФ достигается в плазме крови через 1-2 ч и влияет на скорость развития гипотонии. Ингибиторы АПФ отличаются высокой степенью связи с белками плазмы (70-90\%). Период полувыведения вариабельный: от 3 ч до 24 ч и более, хотя фармакокинетика менее влияет на продоложительность гемодинамического эффекта. Выделяют три фазы ран-
нее быстрое снижение, отражающее стадию распределения (Т1/2a); начальная фаза элиминации, отражающая элиминацию несвязанной с тканевыми АПФ фракции (Т1/2b); длительная терминальная фаза элиминации, отражающая элиминацию диссоциированной фракции активных метаболитов из комплекса с АПФ, которая может достигать 50 ч (у рамиприла) и определяет интервал дозирования.
Препараты в дальнейшем метаболизируются с образованием глюкуронидов (кроме лизиноприла и цилазаприла). Наибольшее клиническое значение имеют пути элиминации ингибиторов АПФ:
преимущественно почечный (более 60\%) — лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл; билиарный (спираприл, трандолаприл) или смешанный. Билиарная экскреция — важная альтернатива почечной элиминации, особенно при наличии ХПН.
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертония (табл. 6.9). Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при всех формах АГ, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония. Этот класс препаратов относят к препаратам 1 ряда в лечении АГ. Монотерапия эффективна у 50\% больных с АГ. Помимо гипотензивного действия, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (возможно, больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения сердечно-сосудистого риска.
Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развитие ХСН, снижают риск ОИМ и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз. Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.
Острый инфаркт миокарда. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда снижают смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне АГ, сахарного диабета и пациентов высокого риска.
Сахарный диабет и диабетическая нефропатия. Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессированние поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых
Таблица 6.9
Показания к назначению ингибиторов АПФ
|
Показания |
Уровень доказательности |
|
Артериальная гипертония |
А |
|
Хроническая сердечная недостаточность |
А |
|
Систолическая дисфункция левого желудочка |
А |
|
Острый инфаркт миокарда |
А |
|
Сахарный диабет, диабетическая нефропатия |
А |
|
Ишемическая болезнь сердца без симптомов ХСН, наличие высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (периндоприл, рамиприл) |
В |
осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Ингибиторы АПФ противопоказаны у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в единственной почке, а также после трансплантации почки (риск развития почечной недостаточности); у больных с наличием выраженной почечной недостаточности; гиперкалиемии; при выраженном аортальном стенозе (с нарушением гемодинамики); при ангионевротическом отеке, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. Применение ингибиторов АПФ во время беременности приводит к эмбриотоксическим эффектам: в I триместре описаны мальформации сердца, сосудов, почек, мозга; во II и III триместрах — приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа, почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода, поэтому ингибиторы АПФ должны быть отменены сразу же после установления беременности.
Осторожность требуется при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной волчанке или склеродермии
(увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза); депрессии костного мозга.
Принципы дозирования. Дозирование ингибиторов АПФ имеет свои особенности, связанные с риском выраженного гемодинамического (гипотензивного) эффекта и предполагает применение метода титрования дозы — использование начальной низкой дозы препарата с последующим ее наращиванием с интервалами 2 недели до достижения средней терапевтической (целевой) дозы. Важным является достижение целевой дозы как для лечения АГ, ХСН, так и нефропатий, так как именно в этих дозах наблюдается максимальный органопротективный эффект ингибиторов АПФ.
Таблица 6.10
Дозирование ингибиторов АПФ
|
Препараты |
Начальная доза (мг/сут) |
Поддерживающая доза (мг/сут) |
|
Беназеприл |
5-10 |
10-40 |
|
Каптоприл |
6,25-12,5 |
25-50 |
|
Квинаприл |
5-10 |
10-40 |
|
Лизиноприл |
2,5-10 |
10-40 |
|
Моэксиприл |
7,5 |
15-30 |
|
Периндоприл |
2 |
4-8 |
|
Рамиприл |
1,25-2,5 |
2,5-5 |
|
Спираприл |
3 |
6 |
|
Трандолаприл |
0,5-1 |
2-4 |
|
Цилазаприл |
1,25 |
2,5-5 |
|
Фозиноприл |
5-10 |
10-40 |
|
Эналаприл |
5-10 |
10-40 |
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием фермента АПФ, имеют одинаковые класс-специфические побочные эффекты (ПЭ). К класс-специфичес-
ким ПЭ ингибиторов АПФ относятся: 1) наиболее частые — гипотензия, кашель, сыпь, гиперкалиемия; 2) менее частые — ангионевротический отек, расстройства кроветворения, вкуса и нарушение функции почек (в частности, у больных с билатеральным стенозом почечных артерий и с застойной сердечной недостаточностью, получающих диуретики).
Гипотония «первой дозы» и связанные с ней головокружения свойственны всем ингибиторам АПФ; они являются проявлением гемодинамического эффекта (частота до 2\%, при сердечной недостаточности — до 10\%). Особенно часты после приема первой дозы, у пожилых больных, у больных с высокой активностью ренина плазмы, с хронической сердечной недостаточностью, при гипонатриемии и сочетанном приеме диуретиков. Для уменьшения выраженности гипотонии «первой дозы» рекомендуется медленное титрование доз препаратов.
Кашель — класс-специфичный ПЭ ингибиторов АПФ; частота его возникновения широко колеблется от 5 до 20\%, чаще не зависит от дозы препаратов, в основном встречается у женщин. Механизм развития кашля связан с активацией кинин-калликреиновой системы вследствие блокирования АПФ. При этом местно в стенке бронхов может накапливаться брадикинин и активировать другие провоспалительные пептиды (например, субстанция Р, нейропептид Y), а также гистамин, влияющие на бронхомоторику и провоцирующие кашель. Отмена ингибиторов АПФ полностью прекращает кашель.
Гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) является результатом уменьшения секреции альдостерона, возникающего при блокировании образования АТП, может наблюдаться у больных с ХПН, на фоне совместного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.
Кожная сыпь и ангионевротический отек (отек Квинке) связаны с увеличением уровня брадикинина.
Нарушение функции почек (повышение креатинина и остаточного азота в плазме крови) может наблюдаться в начале лечения ингибиторами АПФ, носит транзиторный характер. Значительное повышение креатинина в плазме крови может наблюдаться у больных с ЗСН и стенозом почечных артерий, сопровождающихся высокой активностью ренина плазмы и спазмом эфферентных артериол; в этих случаях необходима отмена препаратов.
Нейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз возникают крайне редко (менее 0,5\%).
Таблица 6.11
Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ
|
Взаимодействующие препараты |
Механизм взаимодействия |
Результат взаимодействия |
|
Диуретики — тиазидные, петлевые |
Дефицит натрия и жидкости |
Резкая гипотония, риск почечной недостаточности |
|
— калийсберегающие |
Снижение образования альдостерона |
Гиперкалиемия |
|
Антигипертензивные средства |
Совышения активности ренина или симпатической активности |
Усиление гипотензивного действия |
|
НПВС (особенно индометацин) |
Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости |
Снижение гипотензивного действия |
|
Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий |
Фармакодинамическое |
Гиперкалиемия |
|
Средства угнетающие кроветворение |
Фармакодинамическое |
Риск нейтропении и агранулоцитоза |
|
Эстрогены |
Задержка жидкости |
Снижение гипотензивного действия |
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий; все лекарственные взаимодействия с ними относятся к фармакодинамическим.
Ингибиторы АПФ взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами (табл. 6.11). Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта, при этом диуретики используются для потенцирования гипотензивного действия ингибиторов АПФ. При совместном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (кроме аспирина в антиагрегантных дозах менее 150мг/сут) это может приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза ПГ в сосудистой стенке. Калийсберегающие диуретики и другие К+-содержащие средства (например, KCl, пищевые добавки с калием) могут увеличивать риск развития гиперкалиемии. Эстрогенсодержащие препараты могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Осторожность требуется при совместном применении препаратов, обладающих миелодепрессивным действием.
Таблица 6.12
Фармакокинетика ингибиторов АПФ