Известны лишь 3 класса лекарственных препаратов, которые способны повышать уровень ЛПВП; они включают в себя никотиновую кислоту (ниацин), фибраты и в меньшей степени — статины.
Ниацин
Ниацин (никотиновая кислота или витамин B3) — наиболее эффективный препарат для повышения уровня ЛПВП. Ниацин вызывает повышение концентрации ЛПВП на 20-35\% 7]. В исследовании Coronary Drug Project было показано достоверное снижение смертности и частоты развития ИМ после 5 лет лечения ниацином у людей, уже перенесших ранее инфаркт миокарда. К сожалению, для достижения подобного действия приходится использовать большие дозы лекарства — 1,5-3 г в день. Это сопряжено с многочисленными побочными эффектами, которые включают в себя гиперемию кожи, диспепсические явления, гипергликемию, гиперурикемию и гепатотоксичность.
Фибраты
Терапия фибратами приводит к увеличению уровня ЛПВП на 10-25\%. В исследованиях Helsinki Heart Study и Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial было показано увеличение уровня ЛПВП на 10 и 6\% соответственно и выраженное снижение уровней ТГ у лиц без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с первичной дислипидемией и ИБС. Пациенты были рандомизированы для получения гемфиброзила (1200 мг/день) или плацебо. Гемфиброзил значительно снижал риск коронарных событий (34\%) и комбинированных конечных точек: коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт (24\%). Последующий анализ результатов Veterans Affairs Trial показал, что именно увеличение уровней ЛПВП, а не изменение уровней ЛПНП или ТГ, предсказывало снижение риска коронарных событий.
R.S. Birjmohun и соавт. был выполнен метаанализ рандомизированных контролируемых исследований фибратов и ниацина, опубликованных между 1966 г. и февралем 2004 г. В него вошли данные из 53 исследований (16 802 пациентов) с фибратами и 30 исследований (4749 пациентов) с ниацином. Модель со случайными уровнями факторов показала увеличение уровня ЛПВП на 10\% для фибратов и на 16\% для ниацина. Фибраты снижали риск больших коронарных событий на 25\%, в то время как ниацин, согласно существующим в настоящее время представлениям, обеспечивает 27\% снижения риска.
Статины
В дополнение к снижению уровня ЛПНП, статины увеличивают
уровень ЛПВП на 2-18\%.
При этом различные препараты обладают различной эффективностью. Самое интересное, что действие статинов на уровни ЛПНП и ЛПВП не коррелирует. Так, в рандомизированном исследовании, сравнивавшем эффекты симвастатина и аторвастатина у пациентов с повышенными уровнями ЛПНП (максимальная доза 80 и 40 мг соответственно, оттитрованная по уровням ЛПНП), было зарегистрировано наибольшее увеличение уровней ЛПВП (9\% против 7\%, P<0,001) и уровней АроA-I (6\% против 3\%, P<0,001) у пациентов, принимавших симвастатин.
Розувастатин имеет некоторые преимущества в воздействии на этот показатель. При прямом сопоставлении этого лекарства с различными дозировками других статинов во многих исследованиях отмечено большее увеличение уровня ЛПВП на фоне розувастатина. Так, в исследовании COMETS (A COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome) при сопоставлении с аторвастатином у больных с метаболическим синдромом на фоне розувастатина (10 и 20 мг) средний прирост ЛПВП составил 10\%, тогда как на фоне аторвастатина (10 и 20 мг) — лишь 6\%.
Максимальное увеличение ЛПВП отмечено при лечении дозами 20 и 40 мг (до +18\% и +15\% соответственно), иначе говоря, эффект этого лекарства приближается к действию фибратов.
В марте этого года опубликованы результаты недавно закончившегося исследования ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden). Главной целью исследования была оценка динамики развития атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с использованием внутрисосудистого УЗИ при применении розувастатина в дозе 40 мг/день, кроме того, оценивались изменения липидного спектра крови. В исследовании приняли участие 507 пациентов, включенных в период с ноября 2002 по октябрь 2003 г., и получивших как минимум 1 дозу исследуемого препарата. Средний прирост уровня ЛПВП после 24 месяцев лечения составил 14,7\% (P<0,001). Одновременно с этим впервые в исследованиях со статинами зарегистрирована достоверная регрессия коронарного атеросклероза.
При использовании статинов возможен регресс коронарного атеросклероза.
Комбинированная терапия
У некоторых пациентов с низкими уровнями ЛПВП различные препараты, действующие на уровень липидов, могут использоваться в комбинации. Исследование HATS (The HDL Atherosclerosis Treatment Study) показало, что комбинация низкой дозы симвастатина (от 10 до 20 мг/день) и высокой дозы ниацина (от 2 до 4 мг/день) значимо повышает уровни ЛПВП (на 26\%) по сравнению с плацебо у пациентов с уровнями ЛПВП 40 мг/дл или менее, уровнями ЛПНП 145 мг/дл (3,75 ммоль/л) или менее и уровнями ТГ менее 400 мг/дл (4,52 ммоль/л). В группе, леченной комбинацией симвастатин-ниацин, стеноз коронарных артерий, документированный при ангиографии, умеренно регрессировал на протяжении 3 лет (0,4\% против увеличения в группе плацебо на 3,9\%, P <0,001).
В исследовании ARBITER (The Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2 study), в которое вошли лица с установленным диагнозом ИБС, уровнем ЛПВП менее 45 мг/дл (1,16 ммоль/л) и ЛПНП менее 130 мг/дл (3,36 ммоль/л), было показано, что добавление ниацина замедленного действия (1000 мг/сут) к терапии статином по сравнению с плацебо увеличивает средний
уровень ЛПВП на 21\%.
Новые группы препаратов
Некоторые новые группы препаратов, которые могут быть использованы для повышения уровня ЛПВП, находятся в стадии изучения.
Последние исследования на животных продемонстрировали, что ингибирование CETP — молекула, которая играет центральную роль в метаболизме ЛПВП, может увеличивать уровни ЛПВП на 50\%. CETP представляет собой плазменный гликопротеин, образующийся в печени. Он циркулирует в крови, связываясь главным образом с ЛПВП. Главная функция CETP — обеспечивать транспорт эфиров холестерина из ЛПВП в ЛОНП и ЛПНП в обмен на ТГ. С другой стороны, ингибирование CETP приводит к увеличению ЛПВП путем заметного замедления катаболизма АпоA-I и A-II.
Первый фармакологический ингибитор CETP для использования у людей был разработан в Японии. JTT-7 (Akros Pharma) представ-
ляет собой тиоэфир, который ингибирует CETP. Когда этот препарат давали кроликам с индуцированным диетой атеросклерозом (средняя концентрация ХС в плазме 200 мг/дл) в течение 6 месяцев, JTT-705 ингибировал активность CETP на 95\% с увеличением ЛПВП на 90\% и снижением остальных фракций ХС на 40\%. Эти изменения липидного профиля сопровождались уменьшением выраженности атеросклероза аорты на 80\%.
JTT-7 изучался в 4-недельном рандомизированном исследовании в дозах 300, 600 и 900 мг/сут у 198 здоровых людей с мягкой гиперлипидемией. Самая высокая доза вызывала снижение активности CETP на 37\% и увеличение ЛПВП на 34\%, снижение ЛПНП на 7\%, уровень ТГ не изменялся. В настоящее время препарат JTT-7 проходит II фазу клинических испытаний.
Второй ингибитор CETP, торцетрапиб (Pfizer), также проходит фазу клинических испытаний. В первом исследовании I фазы пять групп, по 8 молодых добровольцев в каждой, получали 10, 30, 60 и 120 мг в день и 120 мг торцетрапиба дважды в день в течение 14 дней. Все дозы хорошо переносились. Ингибирование CETP увеличивалось с возрастанием дозы, приводя к увеличению ЛПВП от 16 до 91\%. Уровень общего ХС значимо не изменялся. При применении максимальной дозы уровень ЛПНП уменьшался на 42\%.
Известно, что тиазолидинодионы (одобренные в настоящее время для лечения диабета) и новый класс препаратов, известный как глитазары (находится под наблюдением Food and Drug Administration), способны активировать PPARa, однако их роль в лечении низких уровней ЛПВП пока уточняется.
Биоинженерные молекулы, такие как рекомбинантный аполипопротеин A-I Milano, вызывают регрессию бляшек на животных моделях. В плацебоконтролируемом исследовании на 47 субъектах 5 еженедельных инфузий АпоA-I Milano вызвали умеренную регрессию коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого УЗИ.
Наиболее многообещающей является в/в инфузия экзогенных ЛПВП, а именно восстановленных частиц, содержащих ApoA-I и фосфатидилхолин (молярное отношение 1:150). У здоровых добровольцев назначение восстановленных ЛПВП вызывало увеличение продукции пре-ЛПВП («незрелые» ЛПВП дисковидной формы), выход ХС из периферических тканей и его выделение с фекалиями. У пациентов с гиперхолестеринемией инфузия восстановленных ЛПВП (80 мг/кг в течение 4 ч) приводила как к увеличению концент-
раций ЛПВП на 70\%, так и к нормализации вазодилататорного ответа на ацетилхолин или нитропруссид натрия.
национальные руководства и клинические рекомендации по лечению дислипидемии
при вторичной профилактике
В настоящее время общепринятым руководством в мировой практике является NCEP ATP-III. Достижение в нем цели лечения основано главным образом на коррекции уровня ХС-ЛПНП — липопротеинов, наиболее тесно связанных с развитием атеросклероза. Определение целевых показателей терапии основано на риске сердечно-сосудистых событий. Повышенный риск требует достижения более низкого уровня ХС-ЛПНП. Наиболее высок риск у пациентов с уже развившимися ССЗ или эквивалентами риска ССЗ. Следовательно, все пациенты, которым требуется снижение холестерина для вторичной профилактики ССЗ, попадают в категорию наиболее агрессивной ХС-ЛПНП-понижающей терапии. Для этой группы пациентов рекомендуемый целевой показатель ХС-ЛПНП составляет менее 100 мг/дл. Для достижения этой цели многим пациентам группы высокого риска может потребоваться лечение двумя или тремя препаратами. В связи с высоким риском у этих пациентов обычно оправдана монотерапия высокими дозами статинов или комбинированная терапия, несмотря на небольшое увеличение риска потенциальных побочных эффектов. В этой ситуации у пациентов следует вести тщательное наблюдение за появлением клинических симптомов миалгии и повышенного уровня в сыворотке печеночных ферментов — ALT и креатинфосфокиназы.
На основании результатов «Исследования по защите сердца» (HPS) и PROVE-IT оптимальный целевой уровень ХС-ЛПНП при вторичной профилактике у пациентов группы очень высокого риска (например, с острым коронарным синдромом, ССЗ в сочетании с диабетом или метаболическим синдромом) недавно был снижен до 50-70 мг/дл. Имеются самые убедительные доказательства того, что все пациенты с ССЗ или эквивалентом риска должны получать терапию статинами для снижения ХС-ЛПНП приблизительно на 30-40\% (в эквиваленте симвастатина в дозе 40 мг/день), независимо
от исходного уровня ХС-ЛПНП (даже если он <100 мг/дл). Остается неясным, каков оптимальный уровень ХС-ЛПНП, однако показано, что снижение ХС-ЛПНП до 50-70 мг/дл приносит клиническую пользу по сравнению со снижением ХС-ЛПНП до <100 мг/дл. В недавно обновленной версии рекомендаций ATP-III указано, что, если пациент относится к группе очень высокого риска, то для достижения ЛПНП <70 мг/дл следует проводить даже еще более агрессивную терапию.
После того как достигнута главная цель — уровень ХС-ЛПНП <100 мг/дл (все пациенты должны получать терапию статинами, в особенности пациенты группы очень высокого риска, у которых оптимальная цель лечения составляет ХС-ЛПНП <70 мг/дл), следует рассмотреть второстепенные цели, включая триглицериды и ХС-ЛПВП. ATP-III не дает рекомендаций по современным целевым показателям для этих липопротеидов при вторичной профилактике, однако даются рекомендации по контролю ХС-не ЛПВП. ХС-не ЛПВП (общий холестерин — ЛПВП) включают аполипопротеин В100-содержащие атерогенные липиды (ХС-ЛПНП, липопротеиды промежуточной плотности, липопротеин (а) и остатки очень низкой плотности). В большинстве исследований было показано, что этот показатель лучше, чем ХС-ЛПНП, прогнозирует будущий риск ССЗ как на фоне терапии, так и без нее. Нередко у пациентов с метаболическим синдромом или комбинированной гиперлипидемией уровень ХС-ЛПНП бывает целевым (<100 мг/дл), но из-за низкого уровня ХС-ЛПВП и/или высоких триглицеридов уровень ХС-не ЛПВП остается неоптимальным. Цель — ХС-не ЛПВП составляет целевой уровень ХС-ЛПНП + 30 мг/дл. Следовательно, при вторичной профилактике цель для пациентов с метаболическим синдромом или изолированным низким уровнем ХС-ЛПВП состоит в достижении ХС-не ЛПВП до <130 мг/дл. Для пациентов с очень высоким риском целевой уровень ХС-не ЛПВП составляет <100 мг/дл. Эта цель может быть достигнута либо путем интенсификации терапии статинами (у некоторых пациентов), либо путем добавления комбинированного лечения (ниацин или фибраты) для повышения ХС-ЛПВП или снижения триглицеридов, когда это клинически целесообразно. При комбинировании статинов с другими липид-понижающими препаратами, в особенности фибратами, нужно соблюдать определенную осторожность из-за незначительного повышения риска миозита. Однако в связи с высоким риском у пациентов, нуждающихся во
Рис. 12.1. Алгоритм липидпонижающей терапии у пациентов группы высокого риска.
* Пациенты группы очень высокого риска — уже развившееся ССЗ плюс: 1) несколько факторов риска или диабет; 2) выраженные факторы риска или курение; 3) метаболический синдром или низкий уровень ХС-ЛПВП или 4) недавно перенесенный острый коронарный синдром. t Комбинация фибрата и статина: применять с осторожностью.
вторичной профилактике, соотношение риска и пользы обычно бывает в пользу попытки применения комбинированного липидпонижающего лечения для достижения целевых уровней липидов, когда это необходимо. В рекомендациях ATP-III поощряется рассмотрение возможности повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с высоким риском, если он остается ниже 40 мг/дл, даже когда ХС-не ЛПВП находятся на целевом уровне (изолированно низкий уровень ХС-ЛПВП). Однако текущие инструкции АНА/АСС по лечению пациентов, перенесших острый коронарный синдром, рекомендуют добавлять терапию фибратами/ниацином (класс I) у пациентов с изолированным низким уровнем ХС-ЛПВП. Предлагаемый алгоритм лечения дислипидемии при вторичной профилактике приводится на рис. 12.1.