Метаанализ, проведенный Группой совместных исследований по антитромботической терапии, подтвердил, что лечение антитромботическими препаратами эффективно при вторичной профилактике ССЗ. Более чем у 200 000 пациентов группы высокого риска в 287 исследованиях антитромботические препараты снижали частоту серьезных сосудистых явлений и инсульта на четверть, а нелетального ИМ — на одну треть. Доказательства того, что высокие дозы аспирина (>325 мг/день) эффективнее, чем низкие и промежуточные дозы (75-150 мг/день), не имеется. Эффективность доз ниже 75 мг/день остается неясной. Также имеется мало данных в пользу того, что другие антитромботические препараты и/или комбинации лекарств могут быть эффективнее. У большинства пациентов группы высокого риска польза от ежедневного приема низких доз аспирина для предупреждения сердечно-сосудистых событий значительно перевешивает небольшой дополнительный риск серьезных кровотечений.
В нескольких исследованиях сравнивали антагонист АДФ-рецепторов клопидогрель, отдельно или в комбинации с аспирином, и традиционную терапию аспирином. В клиническом испытании по сопоставлению клопидогреля и аспирина у пациентов с риском
ишемических событий (CAPRIE) в группе клопидогреля наблюдалось достоверное снижение на 8,7\% относительного риска инсульта, ИМ и сосудистой смерти вместе взятых по сравнению с аспирином. Профиль побочных эффектов в обеих лечебных группах был одинаковым. В связи со значительно более низкой стоимостью аспирина и относительно небольшой дополнительной пользой клопидогреля аспирин в низких дозах остается препаратом выбора при вторичной профилактике у большинства пациентов [105]. Исследования показывают, что у пациентов группы высокого риска с диабетом [105], а также с болезнью периферических сосудов польза клопидогреля по сравнению с аспирином может быть более выраженной.
В исследовании по применению клопидогреля при нестабильной стенокардии для предупреждения рецидивирующих событий (CURE) сравнивали клиническую эффективность комбинации клопидогреля с аспирином и одного аспирина у 12 562 пациентов непосредственно после острого коронарного события. В среднем через 9 месяцев относительный риск рецидива сердечно-сосудистых событий в группе комбинированной терапии по сравнению с группой одного аспирина составил 0,80 (Р <0,001). Этот благоприятный эффект наблюдался во всех группах пациентов. В дополнительном исследовании (PCI-CURE) уже доказанная эффективность такой же комбинированной терапии была подтверждена у пациентов, также подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству. Как видно из результатов ранних исследований, противосвертывающая терапия варфарином после коронарного события также может быть эффективна при вторичной профилактике. Первоначальные исследования показали, что варфарин, один или в комбинации с аспирином, хотя и поддерживает субтерапевтический уровень противосвертывания (МНО 1,2-1,8), но не превосходит монотерапии аспирином. Однако позднее в исследовании по применению варфарина, аспирина или обоих препаратов после инфаркта миокарда опубликованы противоположные данные. У 3630 пациентов сравнивали применение аспирина (75 мг/день) + варфарина (среднее МНО 2,2) и одного варфарина (МНО 2,8) или одного аспирина (160 мг/день). В группе комбинированной терапии через 4 года наблюдалось достоверное снижение на 29\% относительного риска комбинированных сердечнососудистых событий по сравнению с группой, принимавшей только аспирин. Варфарин сам по себе снижал частоту последующих событий на 19\% по сравнению с монотерапией аспирином. Важным бла-
гоприятным эффектом, наблюдавшимся в группе варфарина, было снижение частоты нелетальных повторных инфарктов и тромбоэмболических инсультов. Как и ожидалось, у пациентов, получавших варфарин, встречаемость эпизодов малых и больших кровотечений была в 4 раза выше. До настоящего времени ни в одном исследовании не изучалась эффективность клопидогреля в виде монотерапии или в комбинации с аспирином и системным антикоагулянтом для снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Однако недавно завершившееся исследование ESTEEM доказало, что новый прямой ингибитор тромбина (ксимелагартан) в сочетании с аспирином более эффективно предупреждает рецидивы, чем один аспирин (отношение рисков = 0,76). В настоящее время продолжаются исследования, в которых изучаются новые противосвертывающие препараты.
Рекомендации по антитромботической терапии
Протоколы по вторичной профилактике широко рекомендуют пожизненное применение низких доз аспирина (75-160 мг/день) всем пациентам с высоким риском (включая пациентов с эквивалентами риска ССЗ и/или с развившимися ССЗ). Хотя «оптимальная доза» аспирина неизвестна, дозы в диапазоне от 75 до 160 мг/день оказались одинаково эффективными и создавали меньший риск кровотечений, чем более высокие дозы. Аспирин рекомендуется для первичной профилактики в связи с его низкой стоимостью и безопасностью, а также потому что другие препараты не обладают выраженным преимуществом. Пациентам, которые не могут переносить аспирин, рекомендуется клопидогрель в дозе 75 мг/день или варфарин (МНО 2,0-3,0). Варфарин может быть также применяться вместо аспирина у пациентов, перенесших ИМ и имеющих дисфункцию левого желудочка, с высоким риском эмболизации артерий. Возможность применения комбинации аспирин + клопидогрель следует рассматривать у отдельных пациентов группы очень высокого риска и в течение не менее 1 года после острого коронарного события и/или после чрескожного коронарного вмешательства. Оптимальная продолжительность комбинированной терапии в этих условиях в настоящий момент неизвестна.
Аспирин, клопидогрель и варфарин применяются для вторичной профилактики ССЗ.
На рис. 12.3. представлен алгоритм антитромботической и противосвертывающей терапии у пациентов группы высокого риска.
Рис. 12.3. Алгоритм антитромботической и противосвертывающей терапии у пациентов группы высокого риска. ОКС — острый коронарный синдром; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; БПА — болезнь периферических артерий