Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — воспаление тканей, «организуемое» CD4+ T-лимфоцитами субпопуляции Th1 — продуцентами ИФНу. Клетками-исполнителями служат активированные макрофаги. Если макрофаг в очаге инфекции активирован при взаимодействии с CD4+ Th1-лимфоцитом, то микробицидные возможности макрофага существенно увеличиваются и активированный макрофаг с большей вероятностью разрушит патогены (к сожалению, в макрофаге погибают не все патогены, особенно жизнеспособны вирусы, например, ВИЧ, а также микобактерии).
Активация макрофага. Для активации макрофага необходимы 2 типа воздействия со стороны лимфоцитов:
• контактное — молекула CD40L на Th1-лимфоците вступает в связь с молекулой CD40 на макрофаге;
• цитокиновое — ИФНγ, продуцируемый Th1-клеткой, CD8+ ЦТЛ или NK-клеткой, связывает рецептор на макрофаге;
• инфицированный макрофаг имеет больше шансов вступить во взаимодействие с Th1-клеткой, обусловленное распознаванием Т-клеткой антигена на поверхности макрофага. В результате именно этот макрофаг получит активирующие сигналы от Т-клетки через интерферон и CD40L.
Ингибитор активации макрофагов — ИЛ-10.
Характеристики активированного макрофага. Макрофаг, активированный взаимодействием с Th1-клеткой, приобретает следующие признаки и функциональные способности.
• Увеличивается число рецепторов FcγR,припомощикоторых макрофаг связывает комплексы антиген-антитело и фагоцитирует их.
• ИФНу в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов, генерирующих радикалы активных форм кислорода, которые окисляют фагоцитированный антиген.
• В макрофагах под воздействием ИФНγ,ФНОα и,возможно, ИЛ-1 индуцируется экспрессия NO-синтазы, продуцирующей радикал NO*, который также окисляет фагоцитированный материал.
• В макрофагах индуцируется синтез липидных медиаторов воспаления — ФАТ, простагландинов и лейкотриенов (LTE4).
• Макрофаг синтезирует тканевой фактор коагуляции. В начавшемся процессе коагуляции активируется сывороточный тромбин — протеаза, стимулирующая клетки эндотелия сосудов, а также нейтрофилы к синтезу ФАТ, что ещё больше способствует прогрессированию воспалительного процесса.
• ИФНγ служит самым сильным из известных индукторов синтеза и экспрессии молекул MHC-II. Кроме того, на активированных макрофагах (в отличие от неактивированных) индуцируется экспрессия костимуляторной молекулы B7, что делает активированные макрофаги более эффективными АПК. Кроме того, на активированных макрофагах возрастает экспрессия молекул адгезии ICAM-1 и LFA-3.
• Активированные макрофаги продуцируют ИЛ-12, способствующий дифференцировке Th1-лимфоцитов.
Очаг воспаления. Цитокины активированных макрофагов — ФНОα, ИЛ-1 и хемокины — создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков разного размера (симптом индурации). Плотность очага обусловлена выпотом из сосудов фибриногена и полимеризацией его в фибрин. Среди клеток, присутствующих в очаге, в первые 6-8 ч преобладают нейтрофилы, затем макрофаги и Th1-лимфоциты. Плотность клеток в свежем очаге ГЗТ невелика.
Сроки развития реакции. ГЗТ названа так, поскольку между моментом проникновения антигена в ткань и развитием характерного очага плотного воспаления проходит не менее 24-48 ч. После связывания антигена Th1-клетке требуется примерно 1 ч для индукции биосинтеза цитокинов, а также синтеза и экспрессии на мембране молекулы CD40L.
Эффекты факторов роста. Среди цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами, присутствуют факторы роста, что может значительно изменить состояние прилегающих к очагу тканей. Стандартная защитная реакция — развитие очага воспаления по типу ГЗТ, но в патологических случаях цитокины, выделяемые активированными макрофагами, вызывают фиброзное перерождение тканей: тромбоцитарный фактор роста PDGF (PlateletDerived Growth Factor) стимулирует пролиферацию фибробластов, а вырабатываемый CD4+ T-лимфоцитами и макрофагами ТФР-β стимулирует синтез коллагена. Кроме того, факторы роста, вырабатываемые макрофагами, вызывают образование дополнительных кровеносных сосудов — ангиогенез.