Молекулы MHC контролируют иммунный ответ. Так, MHC-II участвуют в презентации антигенов T-клеткам (рис. 7-2, 7-3) и во взаимодействии T- и B-лимфоцитов. Антигены MHC-I и MHC-II связываются поверхностными маркёрами Т-клеток: MHC-I с CD8, а MHC-II — с CD4.
• Профессиональные АПК. Молекулы MHC-II экспрессированы только на определённых клетках, которые называют профессиональными АПК. Таких клеток у человека 3 типа: ДК костномозгового происхождения, B-лимфоциты и макрофаги. На их мембранах, помимо молекул MHC-I и MHC-II, при-
Рис. 7-2. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита. Каждая молекула MHC-II состоит из двух цепей — α и β. При помощи TCR T-клетка распознаёт антиген, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае T-хелпера в процессе также участвует CD4, который свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый T-клеткой антиген имеет два участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором T-лимфоцита. Подобный же тип взаимодействия, но с участием CD8, характерен для процесса распознавания цитотоксическим T-лимфоцитом антигена, связанного с молекулой MHC-I. Аг — антиген
сутствуют все корецепторные молекулы. Они продуцируют цитокины, необходимые для активации T-лимфоцитов к иммунному ответу.
• Эндотелий тоже может выполнять функции АПК, но особого назначения. Вероятно, экспрессия комплексов «пептид- MHC» на клетках эндотелия служит специфическим сигналом, привлекающим эффекторные лимфоциты из циркулирующей крови в очаг поражения (обеспечивает антигенспецифичный хоминг).
Характеристика разных АПК представлена в табл. 7-1. Таблица 7-1. Свойства профессиональных антигенпрезентирующих клеток
Дендритные клетки
Из всех клеток, имеющих определение «дендритные» (что означает «клетки с отростками»), к профессиональным АПК относят только клетки костномозгового происхождения. Такие клетки широко представлены в организме. Их много в покровных тканях
(клетки Лангерганса в коже), носоглотке, лёгких, кишечнике и желудке, в крови (незрелые формы) и в лимфоидных органах (зрелые, активированные). Если у B-лимфоцитов и макрофагов есть и иные (причём главные для них) функции — продукция иммуноглобулинов у B-лимфоцитов, фагоцитоз и «переваривание» у макрофагов, — то у ДК нет других функций, кроме презентации антигенов и передачи костимулирующих сигналов лимфоцитам.
• Разновидности ДК. Выявлены 2 разновидности ДК.
◊ Миелоидные ДК происходят из моноцитов и экпрессируют CD11 маркёр. Их, вероятно, можно рассматривать как разновидность макрофагов, специализирующихся на презентации антигенов T-лимфоцитам.
◊ Плазмоцитоидные ДК происходят от общей лимфоидной клетки-предшественницы, из которой развиваются также T- и B-лимфоциты, NK-клетки. Маркёры предшественников плазмоцитоидных ДК: ИЛ-3Rα (вариант рецептора для ИЛ-3, или CD123), иммуноглобулиноподобных рецепторов — ILT3+ (CD85k) и ILT7+ (CD85g), а также BDCA-2 (CD303), BDCA-3 (CD141) и BDCA-4 (СD304).
• Эндоцитоз. ДК активно и непрерывно поглощают вещества из окружающей среды. При отсутствии патогена ДК поглощают вещества собственных тканей и презентируют этот материал T-лимфоцитам без корецепторного стимула. В результате иммунный ответ в отношении собственных тканей не развивается и поддерживается состояние толерантности к «своему». ДК до активации представлены незрелыми формами, с низкой способностью презентировать антигены Т-лимфоцитам.
• Активация. ДК активируются при проникновении патогена в организм и превращаются в зрелые ДК. В распознавании патогена при этом участвует TLR.
◊ На миелоидных ДК (как и на макрофагах) присутствуют рецепторы для маннозы, ЛПС, а также TLR2 и TLR4, распознающие продукты грамотрицательных и грамположительных бактерий соответственно.
◊ На плазмоцитоидных ДК присутствуют TLR7 и TLR9 (распознают вирусную и бактериальную ДНК), а также особый лектиновый рецептор (связывает, например, вирус гриппа).
• Иммунологический синапс. Активированные патогеном ДК (зрелые) мигрируют из покровных тканей в региональные
лимфоидные органы (в частности, в паракортикальные зоны лимфатических узлов), где и презентируют T-лимфоцитам антигены и активируют их через корецепторные молекулы B7.1, B7.2 и CD40. Формирование такого межклеточного — иммунологического — синапса (рис. 7.3) обязательное условие начала развития иммунного ответа.
Рис. 7-3. Иммунологический синапс между T-лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой. Минимальный набор взаимодействий, необходимых для начала развития иммунного ответа: связь агрегированных TCR с комплексами пептид-MHC; связь корецептора CD4 (или CD8) с MHC; связь CD40 с CD40L; связь B7 с CD28; связи молекул адгезии (ICAM, LFA); взаимодействия цитокинов (IL) с рецепторами для цитоки-
нов (ILR)
Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов
При первичном иммунном ответе единственные эффективные АПК для T-лимфоцитов — ДК. Но при активации T-лимфоцита антигеном, презентированным ДК, в иммунный ответ будут вовлекаться и рядом расположенные В-лимфоциты, для которых в сложившемся микроокружении тоже найдутся объекты для распознавания. При этом возможны 2 варианта взаимодействия T- и В-лимфоцитов.
• В-лимфоциты через BCR связывают растворимый антиген, поглощают его эндоцитозом, подвергают процессингу и экспонируют на поверхности фрагменты антигена в составе комплексов с молекулами MHC-II. TCR связывает антиген на поверхности В-лимфоцита в комплексе с молекулой МНС-II. Кроме того, устанавливаются все необходимые и достаточные корецепторные взаимосвязи между T- и В-лимфоцитами (табл. 7-2). Такое взаимодействие происходит в T-зависимых зонах периферической лимфоидной ткани в начале развития иммунного ответа.
• В-лимфоцит распознаёт специфический антиген, однако недалеко оказывается активированный T-лимфоцит, распознавший антиген на другой АПК. В таком случае взаимодействие Ти В-лимфоцитов может ограничиться восприятием В-клеткой цитокиновых сигналов от В-лимфоцита. Взаимодействие же с участием мембранных молекул может наступать или не наступать (по крайней мере, в первичном иммунном ответе). При вторичном иммунном ответе в процесс вовлекаются Т-клетки памяти и обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы В-лимфоцита CD40 с мембранной молекулой T-клетки CD40L (кроме T-лимфоцитов, CD40L экспрессируется на тучных клетках, тромбоцитах, макрофагах, NK-клетках, а также на клетках гладких мышц, эндотелиальных и эпителиальных клетках). Без этого взаимодействия, как показывает опыт, не происходит переключение с IgM на другие изотипы. Вторичный же ответ В2-лимфоцитов характеризуется обязательным переключением изотипа иммуноглобулинов с IgM на IgG, IgA или IgE. Эти взаимодействия Т- и В-клеток происходят уже в В-клеточных зонах — в фолликулах лимфоидных органов.
Таблица 7-2. Взаимодействие Т- и В-клеток (при условии, что B-лимфоцит выполняет роль антигенпрезентирующей клетки)