Практически все ЛС вызывают побочные эффекты, зачастую серьёзные, многие — просто токсичны. Тем не менее IgE-опосре- дованные (т.е. истинно аллергические) реакции на ЛС встречаются менее чем в 10\% всех случаев неблагоприятных реакций на медикаменты.
• Иммуноопосредованные реакции встречаются в отношении следующих ЛС: пенициллинов, сульфонамидов, тиазидов, цефалоспоринов, противотуберкулёзных средств, миорелаксантов, противосудорожных средств, тиопентала натрия, хинидина. Эти ЛС способны связываться с белками сыворотки или поверхности клеток и выступать в роли гаптенов. В качестве полных Аг иммунная система способна распознавать гормоны и ферменты (инсулин, АКТГ). Антибиотики из группы β-лактамов вызывают 40-50\% всех случаев неблагоприятных реакций, ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы) — 17-27\%, психотропные препараты — 10-12\%.
• IgE-опосредованные анафилактические реакции развиваются чаще всего в ответ на антибиотики из группы β-лактамов, блокаторы нервно-мышечной передачи, а также, что ожидаемо, на продукты крови.
• Анафилактоидные реакции в результате прямого воздействия ЛС на тучные клетки или базофилы развиваются на ацетилсалициловую кислоту, другие нестероидные противовоспалительные средства, радиоконтрастные препараты. Кроме того, некоторые препараты крови (например, Ig) при введении в кровь больного способны активировать систему комплемента, а образующиеся при этом анафилатоксины C5a и C3a могут вызвать дегрануляцию тучных клеток.
• Вирусные инфекции. Важным кофактором для развития тяжёлых реакций на ЛС является наличие вирусной инфекции. Например, если обычно в ответ на ампициллин макулопапулёзная сыпь развивается
примерно у 5\% пациентов, то у пациентов с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр — в 70-100\% случаев. При введении пенициллина иммунологические реакции разного рода возникают примерно в 8\% случаев, но у инфицированных вирусом Эпштейна-Барр в 100\% случаев появляется как минимум макулопапулёзная сыпь.
• Аллергию с механизмом развития реакции гиперчувствительности типа I подозревают при наличии следующих признаков: — в анамнезе есть сведения о приёме данного (или перекрестно реагирующих) препарата в прошлом; — острая атака возникает при попадании в организм минимальных доз; — симптомы развиваются вскоре после приёма ЛС (в пределах 30-45 мин) и по проявлениям похожи на аллергию немедленного типа любой этиологии (на пищевые Аг, укусы насекомых).
• Тип III повреждающих реакций — образование иммунных комплексов — развивается через 1-3 нед от начала приёма ЛС. Проявляется симптомами лихорадки, общей слабости, крапивницы, артралгии. Реакции такого рода бывают на ксеногенные сыворотки, антибиотики из группы β-лактамов, сульфонамиды, стрептомицин, пропилтиоурацил, фенитоин, аминосалициловую кислоту.
Органоспецифические проявления реакций на лекарственные средства
Кожа. Наиболее частые кожные проявления реакции организма на ЛС типа β-лактамов, сульфонамидов, антиконвульсантов выглядят как макулопапулёзная сыпь, эритематоз или кореподобная сыпь. Бывают и более травматичные проявления: многоформная эритема (erythema multiforme), эксфолиативный дерматит, везикулярная (в том числе крупноволдырная) сыпь; фотосенсибилизация. Зуд и крапивница с ангионевротическим отёком нередко развиваются не по иммунологическим механизмам, а в результате прямой дегрануляции тучных клеток под действием ЛС (ацетилсалициловая кислота, другие нестероидные противовоспалительные средства).
• Синдром Стивенса-Джонсона. Редко патологический процесс в коже прогрессирует в сторону генерализации, в него вовлекаются слизистые оболочки — развивается фебрильный слизисто-кожный синдром — синдром Стивенса-Джонсона. Кроме значительно выраженной erythema multiforme на коже и слизистых оболочках, развиваются лихорадка и явления общей интоксикации.
• Синдром Лайелла. В наиболее тяжёлых случаях, которые названы синдромом Лайелла, патологический процесс охватывает кожный
покров тотально, слизистые оболочки глаз, гениталий, развивается эпидермальный некролиз, эпидермис отслаивается. При синдроме Лайелла летальность составляет 35\%. Чаще указанные проявления вызывают сульфонамиды, ко-тримоксазол, барбитураты, фенитоин, ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства. Иммунопатогенез заболевания мало изучен. Как правило, описанные клинические симптомы развиваются через 1-3 нед от начала приёма ЛС. В биопсийном материале из очагов поражения кожи находят в повышенном количестве T-лимфоциты. Предприняты исследования по клонированию лимфоцитов из кожи больных с синдромом Лайелла. Выделены сотни (более 400) клонов. Их анализ показал, что большая часть этих лимфоцитов — CD4+ перфорин-гранзимовые киллеры (CD4+-ЦТЛ), есть и CD8+-ЦТЛ и в небольшом проценте присутствуют другие субпопуляции иммунных лимфоцитов.
♦ Дифференцировать синдром Лайелла приходится с буллёзной
формой пемфигоида, герпетиформным дерматитом, генерализованным герпесом кожи и слизистых оболочек, генерализованными васкулитами, пустулёзной формой псориаза.
♦ Лечение проводят в режиме реанимации. Защитить обнажённую дерму от инфекции удаётся в условиях стерильных палаток (типа противоожоговых) и с помощью интенсивной противомикробной медикаментозной терапии. Вводят большие объёмы кровезаменителей, ГКС. Чрезвычайно важно местное противовоспалительное и эпителизирующее лечение кожи и слизистых оболочек.
Лёгкие. Наиболее известна реакция на нитрофурантоин, выражающаяся сначала в виде интерстициальных инфильтратов, которые затем могут прогрессировать в лёгочный фиброз. Сходные осложнения связаны с приёмом блеомицина, фенитоина, метотрексата.
Печень. Осложнения со стороны печени характерны при приёме эстрогенов, хлорпромазина, фенитоина, галотана, сульфонамидов, парацетамола.
Кровь. Гемолитическая анемия встречается в связи с приёмом пенициллинов, хинина, хинидина и нитрофурантоина. Тромбоцитопения возможна при приёме хинина и хинидина. Механизм известен: препараты или их дериваты сорбируются на поверхности клеток, в ответ на них (как на гаптены) организм вырабатывает АТ, которые связываются с Аг на поверхности клеток, активируют комплемент и фагоцитоз, что в свою очередь разрушает клетки.
Принципы лечения
• Немедикаментозное лечение: гипоаллергенная диета, парентеральное питание у тяжёлых больных.
• Медикаментозное лечение: элиминация ЛС, мероприятия для уменьшения всасывания ЛС (прекратить парентеральное введение ЛС; промыть желудок, если ЛС вводили внутрь; назначить очистительную клизму, энтеросорбенты). Если реакция наступила при в/в введении ЛС, немедленно прекращают его введение, а венепункцию используют для последующего купирования аллергической реакции (введение по показаниям ГКС, кардиотоников, бронхолитиков и др.).
алгоритм диагностики и лечения аллергических болезней
• Дифференциальная диагностика аллергического патогенеза заболе-
вания — анамнез, поиск аллергена(ов) методами лабораторной диагностики (определение IgE in vitro) и провокационными тестами in vivo:
♦ кожные пробы — при подкожном введении малых доз аллергена происходит локальная дегрануляция тучных клеток и развивается локальная реакция — волдыри, покраснение;
♦ пероральные пробы с капсулированными пищевыми аллергенами — если аллерген всасывается в кровь, то типично развитие крапивницы; местно в ЖКТ реакция в виде сокращения гладких мышц приводит к рвоте и диарее;
♦ ингаляционные провокационные тесты — развиваются явления аллергического ринита (верхние дыхательные пути), астматический бронхоспазм, усиление секреции слизи и раздражение эпителия (нижние дыхательные пути).
• Элиминация аллергена. Если выявлен(ы) аллерген(ы) экзогенного происхождения, то элиминация аллергена может стать радикальным методом лечения, если патологический процесс ещё не вышел в самоподдерживающиеся порочные круги или не наступили необратимые органические изменения.
• Специфическая иммунотерапия (СИТ). При том же условии выявления этиологического(их) аллергена(ов), но невозможности элиминировать его(их) из среды обитания рекомендуется такой эмпирический метод, как СИТ. Она показана при IgE-опосредо- ванных аллергиях и состоит в осторожной курсовой иммунизации
больного в течение 3-5 лет или больше малыми дозами «причинного» аллергена вне периодов обострения. У многих больных при этом предположительно происходит либо иммунное отклонение в соотношении субпопуляций CD4+ T-лимфоцитов в сторону ТЫ, либо супрессия продукции IgE на уровне воздействия на ингибирующие Рц B-лимфоцита. Точные механизмы лечебного эффекта СИТ неизвестны.
• Медикаментозная терапия показана во всех случаях атаки аллергического заболевания и не имеет альтернативы при невозможности элиминировать аллерген(ы) и неэффективности СИТ или наличии противопоказаний. Медикаментозная терапия описана ранее, в разделах о конкретных нозологических единицах. Наиболее широко применяют антигистаминные препараты; препараты, ингибирующие выброс медиаторов из тучных клеток и других лейкоцитов, антилейкотриеновые и ГКС. Выбор препаратов, доз и схем лечения зависят от нозологической формы, стадии и степени тяжести клинических проявлений заболевания.
• Другие назначения зависят от конкретной нозологической формы
болезни, локализации ведущего и сопутствующих патологических процессов (при бронхиальной астме — бронходилататоры, при атопическом дерматите — средства, способствующие заживлению кожи, при пищевых аллергиях — препараты пищеварительных ферментов и т.д.).