Фагоцитоз — особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур. «Профессиональные» фагоциты у млекопитающих — два типа дифференцированных клеток — нейтрофилы и макрофаги, которые созревают в костном мозгу из СКК и имеют общую промежуточную клетку-предшественника.
• Нейтрофилы циркулируют в периферической крови и составляют значительную часть лейкоцитов крови — 60-70\%, или 2,5-7,5х109 клеток в 1 л крови. В норме нейтрофилы не выходят из сосудов в периферические ткани, но они первыми «бросаются» (т.е. подвергаются экстравазации) в очаг воспаления за счёт быстрой экспрессии молекул адгезии — VCAM-1 (лиганд на эндотелии VLA-4) и интегрина CD11b/CD18 (лиганд на эндотелии ICAM-1). На их наружной мембране идентифицированы эксклюзивные маркёры — CD66а и CD66d (раковоэмбриональные Аг).
• Моноциты и макрофаги. Моноциты являются «промежуточной формой», в крови их 5-10\% от общего числа лейкоцитов. Их предназначение — стать и быть оседлыми макрофагами в тканях. Макрофаги печени — купферовские клетки, мозга — микроглия, макрофаги лёгких — альвеолярные и интерстициальные, почек — мезангиальные.
♦ Рецепторы мембраны макрофагов.
— CD115 — Рц для колониестимулирующего фактора моноцитов (M-CSF). Присутствует также на мембране полипотентной клетки-предшественника гранулоцитов и моноцитов и унипотентного предшественника моноцитов.
— Известно 4 структуры — Рц на клеточной мембране макрофагов, связывающих то, что макрофаг потенциально способен поглотить по механизму фагоцитоза
— CD14 — Рц для комплексов бактериальных ЛПС со связывающими липополисахариды белками сыворотки (LBP), а также комплексов ЛПС с другими микробными продуктами (например, с эндотоксинами).
— Рц для связывания фрагментов фосфолипидных мембран и других компонентов собственных повреждённых и умирающих клеток (Рц для «мусора», scavenger receptors). Таков, например, CD163 — Рц для «старых» эритроцитов.
— Рц, связывающий маннозу. Присутствует только на мембране тканевых макрофагов.
— Рц для комплемента — CR3 (интегрин CD11b/CD18) и CR4 (интегрин CD11c/CD18). Помимо комплемента, они связывают и ряд бактериальных продуктов: липополисахариды, липофосфогликан Leishmania, гемагглютинин из филаментов Bordetella, поверхностные структуры дрожжевых клеток родов Candida и Histoplasma.
— CD64 — Рц для «хвостов» (Fc-фрагментов) IgG — FcγRI (Fcy-Рц первого типа), обеспечивающие возможность фагоцитоза макрофагами иммунных комплексов. Считаются мембранными маркёрами моноцитов/макрофагов, поскольку экспрессируются только на этих клетках. Подклассы IgG по силе связи с FcyRI располагаются в следующем порядке: IgG3 >IgG1 >IgG4 >IgG2. — Рецепторы, осуществляющие взаимодействие с лимфоцитарным
иммунитетом. Наряду с уже упомянутым CD64, к ним относят:
— Рц для цитокинов, вырабатываемых иммунными лимфоцитами. Связывание с лигандами Рц для ИФНу и для фактора некроза опухоли (TNF) ведёт к активации макрофага. Через Рц для ИЛ-10 макрофаг, напротив, инактивируется.
• — CD40, B7, MHC-I/II — мембранные молекулы для контактов с комплементарными мембранными молекулами лимфоцитов, т.е. для непосредственных межклеточных взаимодействий. У нейтрофилов таких рецепторов нет. Последствия фагоцитоза. После того, как фагоцит обхватывает своей мембраной поглощаемый объект и заключает его в мембранную везикулу, называемую фагосомой, происходят следующие события.
♦ Расщепление фагоцитированного материала. Этот процесс идёт по одинаковым биохимическим механизмам во всех фагоцитах. — Лизосомы — специальные внутриклеточные органеллы, содержащие набор гидролитических ферментов (кислых протеаз и гидролаз) с оптимумом pH примерно 4,0. В клетке лизосомы сливаются с фагосомами в фаголизосому, где и происходят реакции расщепления поглощённого материала.
— Ферментные системы: НАДФ-Н-оксидазы, супероксиддисмутаза, NO-синтазы, которые генерируют активные формы неорганических окислителей, — пероксид водорода (Н2О2), супероксид анион (О2-), синглетный кислород (1O2), радикал гидроксила (OH-), гипохлорид (ОС1-), оксид азота NО+). Эти радикалы также участвуют в деструкции фагоцитированного объекта.
♦ Секреция литических ферментов и окислительных радикалов в
межклеточное пространство, где они также оказывают бактерицидное действие (но при этом поражают и собственные ткани). Нейтрофилы, помимо уже названных веществ, продуцируют и секретируют коллагеназу, катепсин G, желатиназу, эластазу и фосфолипазу A2.
♦ Продукция и секреция цитокинов. Макрофаги и нейтрофилы, активированные микробными продуктами, начинают продуцировать цитокины и другие биологически активные медиаторы, создающие в очаге внедрения внешних субстанций доиммунное воспаление, которое подготавливает возможность развития лимфоцитарного иммунного ответа.
-Макрофаги продуцируют интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12); фактор некроза опухоли α (TNFα); простагландины; лейкотриен В4 (LTB4); фактор, активирующий тромбоциты
(ФАТ).
о Нейтрофилы продуцируют TNFa, ИЛ-12, хемокин ИЛ-8,
LTB4 и ФАТ.
♦ Процессинг и представление Аг — образование внутри клеток комплексов из продуктов расщепления фагоцитированного материала с собственными молекулами MHC-II и экспрессия этого комплекса на поверхность клетки с «целью» представления Аг для распознавания T-лимфоцитами. Этот процесс осуществляется только макрофагами.