Особая субпопуляция лимфоцитов — естественные киллеры (NKклетки, натуральные киллеры). Они дифференцируются из общей лимфоидной клетки-предшественника и in vitro способны спонтанно, т.е. без предварительной иммунизации, убивать некоторые опухолевые, а также инфицированные вирусами клетки. NK-клетки являются большими гранулярными лимфоцитами, не экспрессирующими линейных маркёров Т- и В-клеток (CD3, CD19). В циркулирующей крови нормальные киллеры составляют около 15\% всех мононуклеарных клеток, а в тканях локализованы в печени (большинство), красной пульпе селезёнки, слизистых оболочках (особенно репродуктивных органов).
Большинство NK-клеток содержит в цитоплазме азурофильные гранулы, где депонированы цитотоксические белки перфорин, гранзимы и гранулизин.
Главными функциями NK-клеток являются распознавание и элиминация клеток, инфицированных микроорганизмами, изменённых в результате злокачественного роста, либо опсонизированных IgGантителами, а также синтез цитокинов ИФНу, ФНОа, GM-CSF, ИЛ-8, ИЛ-5. In vitro при культивировании с ИЛ-2 NK-клетки приобретают высокий уровень цитолитической активности по отношению к широкому спектру мишеней, превращаясь в так называемые LAK-клетки.
Общая характеристика NK-клеток представлена на рис. 3-3. Главные маркёры NK-клеток — молекулы CD56 и CD16 (FcγRIII). CD16 является рецептором для Fc-фрагмента IgG. На NK-клетках имеются рецепторы для ИЛ-15 — ростового фактора NK-клеток, а также для ИЛ-21 — цитокина, усиливающего их активацию и цитолитическую активность. Важную роль играют молекулы адгезии, обеспечивающие контакт с другими клетками и межклеточным матриксом: VLA-5 способствует прилипанию к фибронектину; CD11a/CD18 и CD11b/CD18 обеспечивают присоединение к молекулам эндотелия ICAM-1 и ICAM-2 соответственно; VLA-4 — к молекуле эндотелия VCAM-I; CD31, молекула гомофильного взаимодействия, ответственна за диапедез (выхождение через сосудистую стенку в окружающую ткань) NK-клеток через эпителий; CD2, рецептор для эритроцитов барана, является молекулой адгезии, которая
Рис. 3-3. Общая характеристика NK-клеток. IL15R и IL21R — рецепторы для ИЛ-15 и ИЛ-21 соответственно
взаимодействует с LFA-3 (CD58) и инициирует взаимодействие NKклеток с другими лимфоцитами. Помимо CD2, на NK-клетках человека выявляются и некоторые другие маркёры Т-лимфоцитов, в частности CD7 и гомодимер CD8a, но не CD3 и TCR, что отличает их от NKTлимфоцитов.
• По эффекторным функциям NK-клетки близки к T-лимфоцитам: они проявляют цитотоксическую активность в отношении клетокмишеней по тому же перфорин-гранзимовому механизму, что и ЦТЛ (см. рис. 1-4 и рис. 6-4), и продуцируют цитокины — ИФНγ, ФНО, GM-CSF, ИЛ-5, ИЛ-8.
• Отличие естественных киллеров от T-лимфоцитов состоит в том, что у них отсутствует TCR и они распознают комплекс антиген-
MHC иным (не вполне ясным) способом. NK не формируют клетки иммунной памяти.
• На NK-клетках человека есть рецепторы, относящиеся к семейству KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors), способные связывать молекулы MHC-I собственных клеток. Однако эти рецепторы не активируют, а ингибируют киллерную функцию нормальных киллеров. Кроме того, на NK-клетках есть такие иммунорецепторы, как FcyR, и экспрессирована молекула CD8, имеющая сродство к
MHC-I.
• На уровне ДНК гены KIR не перестраиваются, но на уровне первичного транскрипта происходит альтернативный сплайсинг, что обеспечивает определённое разнообразие вариантов этих рецепторов у каждой отдельной NK-клетки. На каждом нормальном киллере экспрессировано более одного варианта KIR.
• H.G. Ljunggren и K. Karre в 1990 г. сформулировали гипотезу «missing self» («отсутствие своего»), согласно которой NK-клетки распознают и убивают клетки своего организма с пониженной или нарушенной экспрессией молекул MHC-I. Поскольку субнормальная экспрессия MHC-I возникает в клетках при патологических процессах, например при вирусной инфекции, опухолевом перерождении, NK-клетки способны убивать инфицированные вирусами или перерождённые клетки собственного организма. Гипотеза «missing self» схематично представлена на рис. 3-4.