Различают пренатальную и постнатальную диагностику. В пренатальной диагностике используют ряд методов, среди которых наиболее эффективным является амниоцентез (рис. 79).
Суть этого метода заключается в трансабдоминальном получении околоплодной жидкости и исследовании ее непосредственно путем микроскопии содержащихся в ней клеток или после культивирования последних. С помощью метода амниоцентеза возможно опреде- ление пола и кариотипа плода. Широкое распространение получил метод ультразвуковой диагностики (УЗИ). Пренатальную диагностику обычно используют в семьях, где риск рождения наследственно больного ребенка составляет около 3-5\%.
Рис. 79. Амниоцентез
Постнатальная диагностика наследственных болезней основывается на результатах клинического, параклинического и генетического обследования пациентов. Генетическое обследование основывается в первую очередь на результатах генеалогического анализа. В зависимости от показаний привлекают также цитогенетические, биохимические, иммунологические и другие методы.
Большое значение имеют методы массовой («просеивающей») диагностики с целью проверки населения на возможность скрытых форм наследственных аномалий. «Просеивающую» диагностику применяют к новорожденным с целью выявления галактоземии, муковисцидоза и других наследственных болезней и к определенным группам населения с целью выявления гетерозиготного носительства болезни Тея-Сакса, серповидноклеточной анемии и талассемии.
Во многих случаях диагностика наследственных болезней является успешной. Однако при гетерозиготных наследственных аномалиях (разных аномалий, но сходных по проявлению) она очень затруднена. Особенно сложной является диагностика умственной отсталости, так как она осложнена разнообразием факторов среды.
Подходы к лечению наследственных болезней являются теми же, что и при болезнях другой природы, причем врач должен руководствоваться установкой о возможности лечения многих наследственных болезней. Как и в случае других болезней, различают симптоматическое (воздействие на симптомы болезни), патогенетическое
(воздействие на патогенез болезни) и этиологическое (воздействие на причину болезни) лечение наследственных болезней.
Симптоматическое и патогенетическое лечение наследственных болезней заключается в равных формах терапии. При некоторых наследственных болезнях прибегают к диетотерапии. Поскольку, например, патогенез такого наследственного заболевания, как галактоземия, связан с накоплением в клетках галактозы из-за отсутствия фермента ф-Д-галакто-1-фосфат-уридилтрансферазы, вследствие чего развиваются изменения в печени и головном мозге и, наконец, ослабление умственной деятельности, то лечение болезни обычно проводят исключением материнского молока и назначением диеты, не содержащей галактозы. Другой пример диетотерапии представляет лечение фенилкетонурии, которая может быть обнаружена простым исследованием мочи новорожденных. Новорожденному с этой болезнью назначается диета с пониженным содержанием фенилаланина в период раннего детства, что предупреждает умственную отсталость и другие симптомы фенилкетонурии. Когда «вылеченные» становятся матерями, они вновь должны вернуться к диете с пони- женным содержанием фенилаланина и таким образом обеспечить подходящую среду для плода. Их потомство (девочки) тоже может нуждаться в низкой по фенилаланину диете в раннем детстве, чтобы предупредить симптомы болезни.
С целью лечения часто прибегают к введению в организм недостающего фактора. Например, при пернициозной анемии, гемофилии и антигемофильной глобулиновой недостаточности прибегают к периодическим инъекциям недостающего в организме белка, что временно улучшает состояние больных. Для лечения ряда болезней используют переливание крови или удаление из организма токсических веществ с помощью лекарственных средств. Лекарственную терапию часто используют с целью индукции недостающих ферментов. Например, отдельные наследственные болезни лечат фенобарбиталами, которые стимулируют индукцию недостающих ферментов. При гемолитической болезни новорожденных (К/г+-дети) матерям вводят глобулин Rh, который разрушает Rh-позитивные клетки плодового происхождения и предупреждает образование Rh-антител, которые могут повредить другие плоды в последующих беременностях.
Важное место в лечении наследственных болезней занимает хирургическое лечение путем удаления органов или частей орга- нов, коррекция повреждений или трансплантаций. Например, часто
прибегают к удалению толстой кишки при полипозе, селезенки при сфероцитозе, почек при цистинозе. Многие аномалии (незаращение верхней губы, врожденные пороки сердца, полисиндактилия, болезнь Нимана-Пика и др.) исправляют хирургической коррекцией или с помощью трансплантаций. Однако важно подчеркнуть, что при симптоматическом и патогенетическом лечении генетический дефект у больных сохраняется. Вступая в детородный возраст, наследственно больные передают неблагоприятные гены своему потомству.
В широком плане в рамках методов симптоматического и патогенетического лечения можно рассматривать и евфенические мероприятия, под которыми понимают компенсацию естественных недостатков человека в фенотипе, т. е. улучшение здоровья человека через фенотип. Часто евфенические мероприятия называют лечением адаптивной средой. Они известны давно, и к ним относят пренатальную и постнатальную заботу о потомстве, иммунизации, переливания крови, трансплантации органов, пластическую хирургию, обогащение диет белками, витаминами и микроэлементами, исключение из диет отдельных углеводов, физическую культуру, лекарственную терапию при тех наследственных болезнях, проявление которых зависит от факторов среды. Однако евфенические мероприятия, как и симптоматическое и патогенетическое лечение, тоже не приводят к радикальным результатам, ибо благодаря евфенике нельзя кардинально преодолеть наследственные дефекты. Кроме того, эффекты, достигнутые в результате евфенических мероприятий, не передаются по наследству и не сопровождаются уменьшением количества небла- гоприятно действующих генов в популяциях человека.
Этиологическое лечение наследственных болезней, которое должно приводить к кардинальному исправлению наследственных аномалий, еще не разработано. Однако в связи с достижениями физико-химической биологии сформулированы и разрабатываются программы изменения в желаемом направлении фрагментов генетического материала, детерминирующих наследственные аномалии человека. Они исходят в основном из двух идей генной инженерии. В соответствии с одной из этих идей предполагают, что исправление дефекта может быть осуществлено изменениями в нужном русле «испорченного» фрагмента (группы нуклеотидов или отдельного нуклеотида) генетического материала направленными мутациями. Такой способ исправления наследственных аномалий может быть
реализован путем индукции обратных мутаций в случае открытия сложных мутагенов, которые соответствуют единицам хромо- сомы, подвергаемой изменению, и несут химические группы соответствующей реактивности, обеспечивающие их комплементарность исправленной хромосоме. В соответствии с другой идеей исправление генетического дефекта может быть обеспечено заменой в клетке неудовлетворительного фрагмента хромосомы «лучшим» хромосомным фрагментом. Предполагают, что вводимый фрагмент должен быть синтезированным или иметь естественное происхождение, причем в любом случае он должен быть гомологичным заменяемому фрагменту хромосомы, за исключением тех его участков, которые являются замещающими и имеют структуру желаемого характера. Разработка этих идей представляет сейчас важное направление в ген- ной инженерии.
Таким образом, это есть случай генной терапии, под которой понимают замену мутантного (болезнетворного) белка в клетках организма на нормальный белок, восстанавливающий нормальные клеточные функции. Разработки методов генной терапии обеспечиваются различными методами клеточной и генной инженерии.
Профилактика наследственных болезней сводится к профилактике болезней, унаследованных от предыдущих поколений, и к про- филактике болезней, вновь возникающих в результате мутаций в зародышевых клетках родителей.
Профилактика болезней, унаследованных от предыдущих поколений (сегрегационный груз), осуществляется главным образом с помощью медико-генетической консультации. Основные задачи медико- генетического консультирования сводятся к тому, чтобы определить степень риска рождения ребенка с наследственной патологией в данной семье и помочь родителям принять правильное решение, а также насторожить врача на риск рождения наследственно отягощенного ребенка и облегчить возможность постановки раннего диагноза и принятия лечебных мер. В глобальном плане медико-генетическая консультация должна понижать частоту неблагоприятных генов в популяциях человека. Результативность медико-генетической консультации зависит от знания родословной и точности определения скрытого носительства патологических генов, диагностики гетерозиготного состояния. Медико-генетическая консультация связана с исключительной морально-этической ответственностью консультирующего генетика или врача в познании тайн при анализе родос-
ловных и в определении степени риска. От медико-генетической консультации как врачебного заключения следует отличать консультацию как учреждение. В СССР первая медико-генетическая консультация была организована еще в конце 20-х гг. XX в. (С.Н. Давиденков). В настоящее время медико-генетические консультации существуют во многих странах мира и в России.
Профилактика наследственных болезней, вновь возникающих в результате мутаций, сводится к предупреждению загрязнения среды обитания человека факторами, которые могут действовать как мутагены. В условиях научно-технической революции серьезное значение приобретает организация генетического мониторинга (слежение за генетическими процессами в популяции человека).
ВОПРОСЫ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
1. Применимы ли законы Г. Менделя к человеку? Если да, то покажите, на чем основана их применимость.
2. Чем отличаются методы изучения наследственности человека от классического генетического анализа?
3. Каким образом можно установить принадлежность группы сцепления к той или иной паре хромосом человека?
4. Какова ценность метода клонирования генов в генетике человека?
5. Назовите нормальные признаки человека, детерминируемые аутосомно-доминантными и рецессивными генами.
6. Приведите примеры наследственности человека, сцепленной с полом.
7. Что вы знаете о генетической индивидуальности людей?
8. Что такое генетический груз и чем он определяется?
9. Как классифицируют наследственные болезни?
10. Назовите генные наследственные болезни, наследуемые как аутосомно-доминантные и рецессивные признаки, а также при- знаки, сцепленные с полом.
11. Что вы знаете о хромосомных болезнях, их частоте, особенностях распространения и этиологии?
12. Что вы знаете о болезнях с наследственным предрасположением и об их отличиях от наследственных болезней?
13. Аномалия «заячья губа» встречается с частотой 0,1\%. Конкордантность по этому признаку между идентичными близнецами
составляет 50\%, между сибсами — 3,5\%, между двоюродными братьями и сестрами — 0,7\%, а между троюродными братьями и сестрами — 0,3\%. На степень конкордантности не влияет пол. Можете ли вы на основе этих данных определить тип наследования «заячьей губы»?
14. В эритроцитах человека найдено три электрофоретически различных формы кислой фосфатазы А, В и С. При исследовании 178 англичан оказалось, что их эритроциты содержат разные фосфа- тазы, а именно:
• фосфатаза А — 17 человек, фосфатазы В + С — 9;
• фосфатаза В — 61 человек, фосфатазы А + С — 5;
• фосфатаза С — 0, фосфатазы А, В и С — 0;
• фосфатазы А + В — 86 человек.
Объясните эти результаты. Почему ни у кого не найдена фосфатаза С?
15. Какими могут быть заключения генетического консультанта в следующих трех случаях:
а) Дядя женщины (брат ее матери) болел гемофилией. Женщина забеременела и желает знать, каков риск рождения у нее ребенкагемофилика. Как могла бы измениться ситуация, если бы дядей- гемофиликом был брат ее отца?
б) Женщина имела двоюродного брата, который умер от фиброцистита. Имеется ли риск рождения у этой женщины больного ребенка?
в) Старшая сестра мужчины страдала хореей Хантингтона. Мужчине 40 лет, и он хочет знать о риске для себя и детей, которых он желает иметь. Что вы скажете в ответ на его вопросы?
16. Какова, по вашему мнению, результативность лечения наследственных болезней?
17. В чем состоит профилактика наследственных болезней? Каковы ограничения генетической консультации?
18. Что вы знаете о научных направлениях в разработке способов радикального лечения наследственных болезней?
19. Что такое генетический мониторинг и каково его значение в профилактике наследственных болезней?
20. Каковы, по вашему мнению, эффективные методы в разработке способов генной терапии?