В ходе эволюции в структурах мозга наряду с медленной функциональной системой были сформированы и объединены быстрые системы. В этом случае речь идет о таких областях мозга, нейроны которых образуют лимбическую и стриопаллидарную системы, ретикулярную субстанцию и диэнцефальную область.
Эти функциональные образования (так же, как ПВО) отвечают за реализацию жизненно важных функций и обеспечивают постоянную активность коры больших полушарий. Поэтому их поражение обусловливает нарушения развития психических и нервных функций.
В связи с этим у больных с поражением ПВО часто наблюдается сочетание нарушений развития психоневрологических функций с разными формами ДЦП, ранним детским аутизмом, изолированными дисфазиями и другими нарушениями речевого развития, умственной отсталостью (УО) и олигофренией, врожденной перинатальной слепотой и тугоухостью.
Сочетающиеся с другой патологией поражения ПВО наблюдаются при:
• врожденных болезнях нервной системы (анэнцефалия, прозэнцефалия с дефицитом мозгового вещества и межнейронных сетей, дефекты нервной трубки, тканевые и органные дисплазии);
• хромосомных синдромах, обусловленных структурными мутациями;
• факоматозах (туберозный склероз, атаксия-телеангиэктазия и
др.);
• синдромах Ангельмана , Мартина-Белл, Прадера-Вилли , Ретта и Фара;
• ФКУ, сочетающейся с УО;
• аутистических синдромах, сочетающихся с УО;
• болезнях, связанных с нетрадиционным наследованием генов и признаков (болезни накопления, митохондриальные и перокси-
сомные болезни, болезни импринтинга, экспансии числа нуклео-
тидных повторов). Основными причинами нарушений нейроонтогенеза являются геномные мутации, обусловливающие наследственные дефекты метаболизма в нервной системе и экстраневральных системах, а также хромосомные нарушения и пороки развития. Наряду с ними существенную роль играют факторы среды, включающие гипоксические, травматические, сосудистые и инфекционные поражения мозга во внутриутробном, перинатальном и постнатальном периодах развития.
Все эти причины ведут к болезням нейрона, нарушениям развития психоневрологических функций, болезням и аномалиям развития, связанным с недостижением мозгом «критической массы». В их основе лежит нарушение аксоно-дендритного спраунинга и формирования единой сети межнейронных связей, большая часть которой (до 80\%) приходится на головной и спинной мозг.
Синдром нарушений развития психоневрологических функций
Данный синдром отражает отклонения в развитии мозговых структур от генетической программы нейроонтогенеза. Эти нарушения включают 5 групп изменений психоневрологических функций: двигательных (например, ДЦП), перцептивных (тугоухость и снижение зрения), интеллектуальных (УО и олигофрения), речевых (дизартрия и дисфазия) и коммуникативных (замкнутость, привязчивость, эмоциональная расторможенность, аутистические проявления).
Указанные изменения могут быть транзиторными и проявляться как временная задержка и десинхронизация темпов развития, но могут трансформироваться в постоянные изменения. При этом важную роль играют критические периоды нейроонтогенеза, в которые реализуются генетические и негенетические причины.
Классификация и примеры первичных нейрогенетических болезней
Первичные нейрогенетические заболевания (ПНГЗ) делятся на две группы.
Первая группа ПНГЗ — болезни нейрона и элементов его цитоплазмы, дефекты которых нарушают механизмы возбуждения и проведе-
ния нервного импульса в мембранах нейронов и внутриклеточного транспорта в аксонах и дендритах.
Вторая группа ПНГЗ — болезни клеток нейроглии, нарушающие гематоэнцефалический и ликвороэнцефалический барьеры, а также опорную, трофическую, иммунную и секреторную функции.
К ПНГЗ относятся болезни:
• метаболизма и катаболизма белков, липидов и углеводов, формирующих клетки-предшественники, сами нейроны и клетки глии;
• структуры и функционирования лизосом, митохондрий и пероксисом, обеспечивающих хранение и переработку «отходов» и энергоснабжение клетки;
• структуры и функционирования ЭР и аппарата Гольджи, контролирующих формообразующие, регенеративные, трофические, секреторные и другие процессы, связанные с синтезом, сортировкой и рассылкой разных молекул по назначению («молекулярная почта»).
Следует отметить, что это всего лишь рабочая классификация ПНГЗ, не претендующая на полноту охвата всего их спектра, т.е. она достаточно условна.
Вместе с тем, эта классификация учитывает возможность неограниченного ее дополнения новыми группами заболеваний, например болезнями синаптогенеза, болезнями, связанными с нарушениями переработки внутриклеточных отходов и последующим производством из них «строительных материалов», болезнями рецепции информации, болезнями кринирования нейромедиаторов и т.д.
Кроме того, в последние годы многочисленными примерами ПНГЗ стали:
• болезнь Альцгеймера , старческое слабоумие (4 генокопии: 1q31- q42; 17q11.2; 19q13.2 и 21q21.3-q22.05 и вариант прионной болезни) — см. главу 29;
• псевдогипертрофические мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера (Хр21.2, ген DMD);
• болезни «центрального стержня»: отсутствие митохондрий и саркоплазматической сети в сердцевине мышечных волокон, немалиновая дистрофия (дефекты нитеобразного и палочковидного стержней или Z-линий);
• центронуклеарная или миотубулярная миопатия (отсутствие миофибрилл и центрального расположения ядер);
• аксональная полиневропатия (аномалии белков и структур цито-
скелета, нарушения антеградного и ретроградного транспорта, мембранного транспорта и дефекты митохондрий);
• болезни трех рецепторов соединительной ткани, включая дефекты фактора роста фибробластов — синдромы Апера и Бира-Стивенсона (10q25.3-q26), синдром Пфайффера (8р12), ахондроплазию, томатоформную дисплазию и изолированный краниостеноз (4р16.3);
• болезни рецепторов андрогенов (Xq11-q12), включая синдром тестикулярной феминизации Морриса, синдром Ренфейнштейна с мужским псевдогермафродитизмом, болезнь Кеннеди с нейропатией и нарушениями половой дифференцировки (см. главы 16
и 23);
• болезни гликокортикоидных рецепторов (5q31), включая гомозиготный вариант болезни Аддисона с отсутствием реакции на АКТГ (18р11.2);
• болезни ацетилхолиновых рецепторов мышц, объединенных общим названием — «миастения«.
Безусловно, к ПНГЗ следует отнести ряд заболеваний материнского наследования: гликогенозы, мукополисахаридозы, муколипидозы, а также болезни, связанные с нарушениями трансмембранного транспорта разных ионов, включая гипокалиемический (1q31-q32) и гиперкалиемический (17q23.1-q25.3) периодический паралич, парамиотонию Эйленбурга (тот же локус 17q23.1-q25.3), врожденную миотонию Томсена (7q35) и др.
К болезням нейроглии относится синдром Картагенера (14q32; ген DNECL) или болезнь неподвижных ресничек, для которой характерно обратное расположение внутренних органов.
Другими примерами заболеваний этого класса являются разные типы моторно-сенсорных нейропатий и, в частности, нейропатия IX типа, в основе которой лежат множественные мутации гена GJB1, контролирующего синтез белка — коннектина 32 (Сх32), участвующего в образовании щелевых соединений и ионных каналов в леммоцитах (шванновских клетках) миелиновых оболочек. Всего было идентифицировано свыше 230 мутаций гена GJB1, приводящих к нарушению проведения нервного импульса по периферическим волокнам.
Как причины тяжелого поражения ПВО мозга были выделены транзиторные ишемии с дистрофическими изменениями нейронов, а также макро- и микроглии.
Оказалось, транзиторные ишемии глиальных элементов могут компенсироваться и не вызывать отрицательных последствий, но могут и привести к запуску пролиферации клеток, усилению активности макрофагов и других реакций гуморального иммунитета, приводящих к тяжелым изменениям вплоть до расширения желудочков мозга, атрофии коры больших полушарий, червя и коры мозжечка, а также ствола головного мозга.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Развитие и функционирование нервной системы, реализация высших психических и основных нервных функций человека базируются на особенностях строения и функционирования его генома.
В настоящее время из-за отсутствия совершенных геномных и протеомных технологий невозможен глубокий молекулярный анализ нарушений ПВО мозга, а также нарушений развития психоневрологических функций. Вместе с тем, имеются определенные достижения в изучении способности нейрона генерировать нервный импульс и передавать его по системе межнейронных связей на ткани рабочих органов и высшие структуры мозга.
Биохимическими посредниками при передаче нервного импульса служат нейромедиаторы (их известно около 30), которые могут возбуждать (стимулировать) или угнетать (тормозить) его проведение.
Большим достижением молекулярной медицины явилось открытие химической специализации нейронов. Разные нейроны обрабатывают разную, но всегда соответствующую только их функциональному назначению молекулярную информацию, оценивают ее и адекватно на нее реагируют, потребляя ресурсы специфических химических веществ (медиаторов), содержащихся в клетке и организме.
Очевидно, что для эффективного функционирования нейронов необходим синтез конкретных (только для них) химических веществ, что, безусловно, контролируется генотипом. Если учесть, что число всех синапсов у человека составляет 1014, а генов в генотипе только 40 тыс., то химическая (медиаторная) специализация нейронов, по-видимому, каждый раз кодируется каким-то одним или несколькими генами, тогда как целенаправленный рост аксона нейрона к своей клетке-мишени обусловлен общими регуляторными механизмами.
Закодированная в генах морфологическая, функциональная и химическая специализация нейронов проявляется при образовании
специфических рецепторов на поверхности мембран, обладающих избирательной чувствительностью к конкретным медиаторам.
Медиаторная специализация нейронов проявляется в строении их секреторного аппарата, обеспечивающего синтез белков-ферментов, соответствующих поступающей к ним информации. Соотношение медиаторов в разных нейронах в разные периоды нейроонтогенеза определяет точные сроки экспрессии нейрональных генов.
Выделена особенность нейроонтогенеза: избыточность (резерв) нейронов. В ходе нейроонтогенеза нейроны, оказавшиеся незадействованными либо функционально неполноценными, постепенно утрачиваются путем апоптоза (резерв остается), а их отростки и контакты элиминируются и (благодаря этому) постоянно уточняется генетическая программа нейроонтогенеза. Иными словами, гибель нейронов как бы исключает дальнейший постнатальный рост их числа.
Избыточность и элиминация нейронов — это два сопряженных механизма функционирования коры мозга. Интенсивный и избыточный синаптогенез происходит в течение первых 10-15 лет жизни. Параллельно (по мере «выбраковки» неполноценных нейронов) уменьшается общее количество контактов между ними, достигая количества, типичного для взрослого организма. При этом сохраняются именно те контакты, которые были непосредственно вовлечены в проведение молекулярной информации, т.е. это прямой результат отражения корой мозга «накопленного ею» опыта взаимодействия с окружающей средой или результат ее обучения (адаптации) такому взаимодействию.
Избыточность межнейронных контактов особенно заметна у детей, наиболее приспособленных к обучению. Именно поэтому следует учитывать компенсаторные возможности головного мозга детей при назначении им корректирующей терапии различных психоневрологических нарушений. Если при некоторых первичных генетических неврологических заболеваниях, например при врожденном гипотиреозе или ФКУ, своевременно (до 3-6 мес жизни ребенка) заблокировать образование вредных метаболитов, то грубого повреждения мозга не будет, и у ребенка не проявится задержка психомоторного и физического развития, а впоследствии не разовьется интеллектуальный дефицит. Также эффективно можно избежать повышения уровня ганглиозидов, предшествующих развитию интеллектуальнопознавательной недостаточности, а при снижении их уровня — развитию ДЦП.