Согласно закономерностям генетики, отцовский и материнский геномы, объединившиеся в генотипе одной клетки и целого организма, вступают между собой во взаимодействие на протяжении всего онтогенеза, создавая индивидуальную внешнюю и внутреннюю характеристику, фенотип организма.
Выделяют три группы механизмов взаимодействия между родительскими генами и соответственно три группы показателей, относящихся к дополнительным понятиям геномики и протеомики. Это взаимодействия между:
• аллельными генами; их характеризуют: доминирование, рецессирование, кодоминирование, неполное и условное доминирование, сверхдоминирование;
• неаллельными генами; их характеризуют: эпистаз, комплементарность, полимерия;
• отдельным геном и генотипом (как системой генов); их характеризуют: экспрессивность, пенетрантность, эффект положения,
генокопирование, эффект плейотропии, аллельные серии и фенокопирование.
Рассмотрим эти механизмы как дополнительные понятия геномики и протеомики.
Механизмы взаимодействия между аллельными генами
Доминирование и рецессирование
Если функциональное состояние одного аллеля (например, материнский аллель) не зависит от состояния другого аллеля (отцовский аллель), то у потомка проявится признак, контролируемый материнским аллелем. Такой ген и контролируемый им признак называются доминатными.
Первое описание эффекта доминирования относится к 1905 г., когда в родословной семьи больного с брахидактилией была отмечена короткопалость. Другими примерами служат: белый локон, «куриная слепота», габсбургская губа, полидактилия (многопалость), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг), арахнодактилия («паучьи пальцы»), хондродистрофия, а также многочисленные формы аутосомно-доминантных заболеваний, например хорея Гентингтона (4р16.3).
Если функциональное состояние одного аллеля (например, материнский аллель) зависит от состояния другого аллеля (отцовский аллель), то у потомка проявится признак, контролируемый и материнским, и отцовским аллелями одновременно. При этом и сам ген, и контролируемый им признак называются рецессивными.
Примеры наследования рецессивных признаков и фенотипов: альбинизм, мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, резусотрицательная I группа крови, неспособность ощущать вкус фенилтиокарбамида; многочисленные формы аутосомно-рецессивных заболеваний, например генокопии фенилкетонурии (12q24.2; 4р15.1).
В некоторых случаях доминантность и рецессивность генов плохо соотносятся с доминантностью и рецессивностью признаков. Например, эпикант у монголоидов контролируется доминантным геном, а у бушменов и готтентотов — рецессивным геном.
Другой пример — упомянутые выше ген и признак плешивости, проявляющиеся у мужчин как доминантные, а у женщин как рецессивные. Как оказалось, такой механизм обусловлен действием гормонов, т.е. имеет место зависимое от пола (контролируемое полом) наследование.
Неполное доминирование
О неполном доминировании, или промежуточном действии генов (проявлении признаков), говорят при ослаблении действия доминантного гена в присутствии рецессивного гена, т.е. у гетерозигот. Однако четкую границу между промежуточным действием и доминантностью с одной стороны, а также промежуточным действием и рецессивностью с другой стороны, провести нельзя. Например, пигментация кожи у человека варьирует от белого цвета у альбиносов до черного цвета у негров. От браков между белыми и неграми рождаются мулаты, имеющие промежуточный цвет кожи.
Другой пример неполного доминирования — различия по 6 типам певческого голоса, которые контролируются одной аллельной парой. В частности, баритон и меццо-сопрано наблюдаются только у гетерозигот, тогда как тенор и бас, альт и сопрано характерны для гомозигот.
При дальнейших исследованиях, правда, обнаружилось: пигментация кожи и тип певческого голоса определяются не только этим механизмом взаимодействия, но и независимыми друг от друга факторами: влиянием половых гормонов, эффектом полимерии, сцепленным с полом или зависимым от пола наследованием.
Условное (неустойчивое) доминирование
При неустойчивом или условном, доминировании проявление признака у гетерозигот зависит от генотипа и внешних условий (модифицирующее воздействие генотипа на главный ген, пенетрантность гена, местоположение гена в составе хромосомы, воздействие температуры).
Кодоминирование
Если аллельные гены активны в одинаковой мере (обладают одинаковым доминантным действием), то это кодоминирование. Классический его пример — наследование IV группы крови (по системе АВО), определяемой тремя аллелями, расположенными в 9-й хромосоме (множественность аллелей). Среди них — два доминантных аллеля (IA и !В) и один рецессивный аллель (I0). Попарное сочетание этих аллелей дает 4 группы крови:
— первая группа — наличие двух одинаковых рецессивных аллелей — I0I0 (гомозигота), обусловливающих присутствие в сыворотке крови альфа- и бета-антител;
— вторая группа — наличие двух одинаковых доминантных аллелей IAIA (гомозигота) или двух разных аллелей IAI0 (гетерозигота), обусловливающих присутствие в сыворотке крови бета-антител;
— третья группа — наличие двух одинаковых доминантных аллелей МВ (гомозигота) или двух разных аллелей М0 (гетерозигота); в сыворотке крови присутствуют альфа-антитела;
— четвертая группа — наличие двух разных доминантных аллелей !А!В (гетерозигота); в сыворотке крови нет антител, оба аллеля взаимодействуют с одинаковой силой, нейтрализуя друг друга.
Еще один пример кодоминантности — наследование серповидноклеточной анемии, являющейся аутосомно-рецессивным заболеванием (11р15). В данном случае наблюдается гомозиготность (2 патологических аллеля одного гена, контролирующего синтез дефектного гемоглобина). Такие гомозиготы имеют характерную симптоматику, но они невосприимчивы к малярии, ибо малярийный плазмодий не воспроизводится на дефектном гемоглобине.
Вместе с тем, в гетерозиготном организме одновременно присутствуют нормальный и дефектный аллели одного и того же гена. Причем оба аллеля дают одинаковый доминантный эффект, и поэтому в клетках одновременно синтезируются два вида гемоглобина (нормальный и аномальный). У таких гетерозиготных носителей патологического гена симптомов серповидноклеточной анемии нет либо она проявляется в легкой форме и только в условиях кислородной недостаточности.
Сверхдоминирование
В ряде случаев аллели, находящиеся в гетерозиготном состоянии, фенотипически проявляются сильнее, чем аллели, находящиеся в гомозиготном состоянии (эффект сверхдоминирования). Такое их проявление напоминает эффект гетерозиса у растений (гибридная мощность или сила). Так, в случае браков между представителями разных рас показатели здоровья их потомков превосходят таковое самих родителей: дети отличаются более высокими жизнеспособностью, продолжительностью жизни и др.
Механизмы взаимодействия между неаллельными генами
Эпистаз
Эпистаз — подавление действия гена, находящегося в одной неаллельной паре, действием гена из другой неаллельной пары, например подавление геном А гена В, т.е. A >B или A >bb. Выделяют доминантный и рецессивный эпистаз.
Доминантный эпистаз: доминантный аллель одной неаллельной пары, находящийся в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) состоянии, подавляет проявление неаллельного к нему доминантного аллеля другой аллельной пары, находящейся в состоянии АА или Аа. Гены, дающие доминантный эффект, называются эпистатическими генами или супрессорами (ингибиторами). 0ни могут быть как доминантными, так и рецессивными. Подавляемые гены именуются гипостатическими генами.
Если гены, находящиеся в других неаллельных парах, усиливают доминантное действие эпистатических генов, то они называются генами-модификаторами (интенсификаторами).
Такой тип взаимодействия характерен для неаллельных генов, участвующих в регуляции онтогенеза, например генов иммунного ответа (генная сеть — 2190 генов; см. главу 15) или генов эритропоэза (генная сеть — 200 генов).
Возможны два варианта доминантного эпистаза:
• гомозиготы с рецессивными аллелями (аа) отличаются по фенотипу от гомозигот с доминантными аллелями (АА);
• гомозиготы по доминантным аллелям (АА) не отличаются по фенотипу от гомозигот по рецессивным аллелям (аа).
Рецессивный эпистаз проявляется в том, что рецессивный аллель одного гена подавляет действие неаллельного ему доминантного гена (аа>В), а между доминантными генами наблюдается комплементарность (см. ниже). Примером рецессивного эпистаза у человека служит «бомбейский феномен», связанный с рождением детей с I (I0I0) и IV (IАIВ) группами крови от родителей с I (I0I0) и II (IAI°) группами крови, тогда как теоретически от таких родителей должны рождаться дети с I (I0I0) или II (IAI0) группами крови. Феномен можно объяснить либо наличием не распознанного у одного из родителей редкого гетерозиготного варианта III группы крови (IBI0), либо наличием в генотипе ребенка с IV группой крови (IАIВ) рецессивных генов-модификаторов, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов, т.е. дают непредсказуемый фенотипический эффект.
Кроме рецессивного эпистаза, выделен двойной рецессивный эпистаз; при нем у рецессивных генов собственное фенотипическое проявление, а в двойных гомозиготах рецессивные аллели подавляют друг друга: аа >bb, bb >аа.
Комплементарность
Комплементарность — тип взаимодействия не менее чем двух доминантных неаллельных генов из нескольких пар с разным сочетанием доминантных и рецессивных аллелей, обусловливающих развитие нового признака, отличного от родительских вариантов.
Известно три типа комплементарности:
• доминантные аллели (АВ) различаются по фенотипическому проявлению;
• доминантные аллели (АВ) сходны по фенотипическому проявлению;
• у доминантных (А) и рецессивных (а) аллелей из нескольких неаллельных пар — самостоятельное фенотипическое проявление.
Например, у человека нормальный слух обусловлен взаимодействием нескольких пар неаллельных генов, но в парах должен находиться как минимум один доминантный аллель. Если же человек окажется рецессивной гомозиготой (хотя бы по одной паре неаллельных генов), то он будет глухим.
Другими примерами комплементарности служат фенотипы онкологических больных с ретинобластомой и нефробластомой (см. главу 25).
Полимерия и формование количественных признаков
Полимерия — это обусловленность признака или фенотипа взаимодействием генов, локализованных в нескольких неаллельных парах и дающих одинаковый эффект. Такие гены называются полимерными генами или полигенами. Степень проявления признака (фенотипа) зависит как от числа доминантных генов в неаллельных парах, так и от числа неаллельных пар.
Такие признаки называются количественными признаками. 0ни существенно отличаются от качественных признаков.
Если количественные признаки контролируются генами, наследуемыми полигенно, и проявляются во многих состояниях как переходные формы, то качественные признаки контролируются генами, наследуемыми моногенно, и проявляются только в альтернативных состояниях без переходных форм.
Примерами количественных признаков являются: упоминавшиеся выше варьирующая пигментация кожи у человека и наличие промежуточного цвета кожи у мулатов.
Другие примеры количественных признаков: уровень (состояние) здоровья человека, продолжительность жизни, интеллектуальные способности, масса и длина тела.
В последние годы выделен феномен взаимодействия между многочисленными неаллельными генами — кумулятивная полимерия. В данном случае речь идет об аддитивном (суммирующем) действии генов, каждый из которых оказывает свое (часто небольшое) влияние на признак. Именно кумулятивная полимерия формирует упомянутые выше генные сети, контролирующие значительную часть количественных признаков организма.
Среди генов, влияющих на количественный признак, могут оказаться один главный ген и ряд более слабых по сравнению с ним генов (полигены). Действие главного гена порой значительно превосходит таковое других генов, и контролируемый главным геном признак наследуется как менделевский (моногенный вариант наследования), а признаки, контролируемые полигенами, наследуются по полигенному варианту. Пример — наследование карликовости, обусловленной главным геном в случае ахондроплазии, тогда как в нормальной популяции рост человека определяется аддитивным действием полигенов.